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Neutrofilia no Pronto-Socorro Infantil — Qual o seu Real Valor?

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Discutimos a neutrofilia nos pacientes pediátricos, com destaque para a fisiopatologia e suas principais causas. 

 

Leucocitose é um achado laboratorial comum em ambientes hospitalares, em especial nos prontos-socorros (PS) durante as investigações de casos febris agudos. Não pouco frequente, deparamo-nos com situações em que há prescrição de antibióticos para crianças com leucocitose e neutrofilia por conta de um “hemograma infeccioso”. Essa condição realmente existe? O risco de uma doença bacteriana grave nos casos de febre que cursam com neutrofilia justifica a prescrição empírica de antibióticos ou apenas aumenta a estatística de prescrições irracionais destes medicamentos?

 

NEUTROFILIA: DEFINIÇÃO

Neutrofilia é o aumento de pelo menos dois desvios padrão no número de neutrófilos presentes no sangue periférico. Em adultos, a faixa normal de leucócitos (com dois desvios padrão abaixo e acima da média) varia de 4.400 a 11.000 células/mm3, sendo cerca de 60–70% neutrófilos polimorfonucleares (PMN). [1] Em crianças, os valores de normalidade variam conforme a idade, como conta na Tabela 1 abaixo:

Tabela 1 – Valores normais de leucócitos e neutrófilos absolutos em neonatos e crianças

Adaptado de UpToDate in: Approach to the patient with neutrophilia. Acesso em novembro/17

 

FISIOPATOLOGIA — POR DENTRO DA MEDULA ÓSSEA

Um precursor comum (CD34 positivo) dá origem a todos os leucócitos e eritrócitos nucleares por meio de um ciclo de crescimento complexo e bem orquestrado. Essa célula tronco precursora comum gradualmente se diferencia em precursores granulocíticos e mononucleares, bem como em precursores eritrocíticos, com cada divisão produzindo células mais maduras e menos capazes de se auto renovarem. Numerosas citocinas e fatores de crescimento hematopoiéticos atuam sobre essas células em desenvolvimento ao longo de todo esse processo e influenciam no fenótipo final.

A medula óssea tem uma capacidade gigantesca de produção celular, sintetizando cerca de 100.000.000.000 (1011, ou cem bilhões) de neutrófilos por dia.

Os precursores granulocíticos na medula óssea são os mieloblastos, promielócitos e mielócitos, e constituem a população de células que sofrem mitoses (proliferativa), tendo sua produção aumentada em situações de inflamação sistêmica ou nas leucemias. Os precursores mais maduros, como os metamielócitos, bastonetes e segmentados não são capazes de se replicar (reserva). Neutrófilos já totalmente diferenciados são armazenados na própria medula óssea ou então encontram-se marginalizados, presos no endotélio dos vasos e prontos para serem liberados para a grande circulação mediante estímulos. Esses estímulos incluem febre, necrose tecidual, níveis aumentados de catecolaminas, hipóxia, sangramento e a liberação de várias citocinas em diversas doenças. Uma vez na circulação, esses neutrófilos migram para tecidos extravasculares dentro de 6–12 horas, o que significa que, para que uma contagem de leucócitos esteja elevada no sangue num determinado momento, a produção e liberação constantes de números elevados dessas células numa taxa aumentada deve estar ocorrendo na medula óssea. [2]

 

CAUSAS DE NEUTROFILIA

As causas de neutrofilia variam de acordo com a população observada. Por exemplo, o que mais provoca aumento no número de PMN em pacientes hospitalizados não é o mesmo que em pacientes assintomáticos ambulatoriais, nem as principais causas de neutrofilia em adultos são as mesmas de crianças. [1] A Tabela 2 abaixo mostra suas principais causas:

Tabela 2 – Causas de Neutrofilia

Adaptado de UpToDate in: Approach to the patient with neutrophilia. Acesso em novembro/17
As principais causas de neutrofilia aparecem destacadas em negrito.

 

Infecções

Sem dúvidas, infecções em geral são causas bastante frequentes de neutrofilia em qualquer grupo de pacientes (adultos ou crianças, internados ou ambulatoriais), conforme comprovam recentes estudos científicos.

Um estudo israelense publicado em 2010 comparou a incidência de infecções bacterianas graves em crianças febris (>38 °C), de 3–36 meses, que procuraram os serviços de urgência e que se apresentavam com ou sem leucocitose extrema (leucócitos >25.000 células/mm3). Foram incluídas 146 crianças no grupo com leucocitose extrema e 292 no grupo controle (relação 1:2). Infecção bacteriana grave foi encontrada em 57 (39%) pacientes com leucocitose extrema, comparada com 45 (15,4%) no grupo controle (p<0,001). Pneumonia lobar ou segmentar foi a causa mais comum de infecção bacteriana grave, diagnosticada em 41 (28%) pacientes no grupo de casos, versus 27 (9,2%) nos controles. [3]

Esses resultados foram confirmados por outro estudo, publicado em 2015 no Pediatric Emergency Care: infecção bacteriana grave foi encontrada em 39% de 147 crianças estudadas (3–36 meses) que se apresentavam com febre e leucocitose extrema. Pneumonia lobar ou segmentar também foi a causa mais comum (19%), seguida por infecção do trato urinário (10,9%). Também notaram que a proteína C reativa (PCR) foi significativamente maior no grupo com infecção bacteriana grave e neutrofilia extrema. [4]

sistema imune em acao

Para crianças com idade ≤60 dias, no entanto, um estudo recém-publicado no JAMA revelou que não há parâmetros hematimétricos confiáveis para correlacionar quadros febris (temperatura ≥38 °C) com doença bacteriana grave — definida como meningite bacteriana e/ou bacteremia. Foram incluídos 4.313 lactentes na faixa etária acima, sendo constatada infecção bacteriana grave em 2,2% deles. A sensibilidade para os parâmetros hematimétricos também foi baixa: para leucograma <5.000 células/mm3, 10%; PMN ≥10.000/mm3, 18%; e plaquetas <100.000/mm3, 7%. [5]

O esfregaço de sangue pode mostrar granulações tóxicas, corpos de Döhle e vacúolos citoplasmáticos em neutrófilos. Certas bactérias causam contagem de leucócitos particularmente alta, como o pneumococo, os Staphylococcus e o Clostridium difficile. Entretanto, neutrofilia também pode estar associada a infecções virais (mononucleose, especialmente em <5 anos; herpes simples; varicela), leptospirose e tuberculose avançada. [1]

No caso particular do C. difficile, neutrofilia deve levantar a suspeita de infecção por esse agente em pacientes hospitalizados que desenvolvem diarreia, febre e inflamação da mucosa colônia com formação de pseudomembrana. Um estudo de 2002 conduzido num hospital terciário de Houston, nos EUA, incluiu 400 pacientes e constatou que o C. difficile foi responsável por 25% dos casos de neutrofilia em pacientes sem doenças neoplásicas, especialmente naqueles em que a contagem de leucócitos for >30.000 células/mm3, mas que deve ser considerado mesmo em pacientes sem diarreia e com leucócitos totais >15.000/mm3. [6] Outros estudos revelaram casos que evoluíram com reações leucemoides, por vezes com contagem de leucócitos >100.000 células/mm3, e estes estiveram associados a 100% de mortalidade. [2]

 

Neoplasias

Há associação de aumento de PMN com todas as neoplasias mieloproliferativas, tais quais:

  • Leucemia mieloide crônica (LMC) — Rara em crianças, soma 4% dos casos de leucemias na infância [7]. Sua característica principal é a presença de células em todos os estágios de maturação (de segmentados até blastos) no sangue periférico, acompanhada de trombocitose, policitemia, eosinofilia e/ou basofilia e esplenomegalia.
  • Leucemia mielomonocítica aguda (LMMJ) — ainda mais rara que a LMC (2–3% dos casos de leucemias), a LMMJ tem 95% dos seus casos diagnosticados em crianças <2 anos [Abrale]. Manifesta-se com neutrofilia e infiltração do sangue periférico, medula óssea e vísceras por células mielomonocíticas anormais. [1]
  • Outras: policitemia vera, trombocitemia essencial, leucemia mielomonocítica crônica e leucemia neutrofílica crônica, no caso das hematológicas; secundária a metástases, infecções no caso de tumores sólidos e como efeitos paraneoplásicos, em neoplasias não hematológicas. [8]

 

Inflamações

Quadros crônicos e agudos podem estar associados ao aumento do número de neutrófilos no sangue periférico, sendo as mais comuns na infância a artrite reumatoide juvenil e na doença de Kawasaki. É importante ressaltar que, na suspeita de doenças inflamatórias, outras doenças, como infecções ou malignidades, devem ser descartadas, bem como correlações com outros achados em exames físicos devem ocorrer. [1]

 

Medicações

Qualquer medicação pode causar neutrofilia, mas as principais são aquelas listadas na Tabela 2, com os glicocorticoides sendo as drogas de uso mais comum em pediatria. Para sua suspeita, relação temporal entre o início da medicação e o aparecimento da neutrofilia deve ser estabelecida, bem como a normalização dos valores de neutrófilos com a retirada da mesma.

 

Outras causas

Como notado, várias outras causas benignas, como traumas, cirurgias, isquemias teciduais e hemorragia estão associadas com a marginalização de neutrófilos no sangue [Marinella]. A asplenia (cirúrgica ou por infarto por anemia falciforme, ou mesmo outras causas) está relacionada a neutrofilia moderada, assim como com trombocitose e presença de corpúsculos de Howell-Jolly em hemácias [1]. Fumo também é causa frequente, ainda com mecanismo desconhecido — suspeita-se de que secundário a um processo inflamatório relacionado a ele. Parry et al., num estudo de 1997, constatou que todos os subgrupos de leucócitos estavam aumentados em fumantes. Ex-fumantes apresentaram retorno aos valores normais somente após 5 anos o interrompimento do vício [9]

Causas genéticas hereditárias também podem estar associadas a essa condição, como a Deficiência de Adesão Leucocitária e a Neutrofilia Crônica Hereditária, ambas bastante raras.

Pacientes portadores de síndrome de Down podem ter, durante o período neonatal, mielopoiese anormal transitória que se assemelha a leucemia aguda congênita ou LMC. Essa condição pode se resolver espontaneamente, mas uma parte dos pacientes acometidos pode evoluir para um quadro de leucemia mieloide aguda. [1]

 

REAÇÃO LEUCEMÓIDE

Reação leucemóide é a contagem de >50.000 leucócitos/mm3 no sangue periférico por causas que não sejam leucemias, e em geral com desvio à esquerda. Pode estar associada a quadros infecciosos (como dito, o C. Difficile como destaque), medicações, asplenia/hipoesplenismo e malignidades não hematológicas. Quando >100.000 células/mm3, continuem urgência e muitas vezes necessitam de leucoferese para prevenir as complicações vaso-oclusivas pela hiperviscosidade sanguínea. [1]

 

 

 

RESUMINDO…

Em resumo, devemos considerar que:

  • Leucocitoses e neutrofilias na infância possuem múltiplas causas;
  • Neutrofilia é definida como o número de PMN >2DP da média normal;
  • Infecções são causas frequentes de neutrofilia, mas nem sempre têm origem bacteriana;
  • Infecções bacterianas graves são achadas em 39% dos casos de crianças de 3–36 meses com febre e leucocitose >25.000 PMN/mm3. Investigação adicional deve ser realizada, incluindo raio-X de tórax e exames de urina;
  • O exame físico e a anamnese são fundamentais para determinação de outras causas de neutrofilia, como leucemias e outras neoplasias, doenças ou processos inflamatórios, certas medicações, fumo, exercícios físicos, asplenia/hipoesplenismo, síndrome de Down e até mesmo factícias, por artefatos laboratoriais. Exames complementares podem ser necessários para a elucidação diagnóstica;
  • Não há recomendação formal em literatura para antibioticoterapia empírica de crianças com neutrofilia para as quais não se descubra um foco de infecção primária em exames complementares (ao contrário das recomendações para neutropenia febril). As decisões devem ser individualizadas, considerando antibioticoterapia para aqueles que apresentam comprometimento do estado geral;
  • Reação leucemoide é definida como o número >50.000 leucócitos/mm3, em casos em que não se estabeleça o diagnóstico de leucemia. Quando >100.000 células/mm3, continuem urgência e muitas vezes necessitam de leucoferese para prevenir as complicações vaso-oclusivas pela hiperviscosidade sanguínea.

 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

  1. Approach to the patient with neutrophilia. Disponível em UpToDate: Approach to the patient with neutrophilia. Acesso em novembro/17
  2. Marinella MA. Leukocytosis and Leukopenia. Disponível em: http://www.antimicrobe.org/new/e19.asp. Acesso em outubro de 2017
  3. Brauner M, Goldman M, Kozer E. Extreme leucocytosis and the risk of serious bacterial infections in febrile children. Arch Dis Child. 2010 Mar;95(3):209–12
  4. Danino D et al. Does Extreme Leukocytosis Predict Serious Bacterial Infections in Infants in the Post-Pneumococcal Vaccine Era? The Experience of a Large, Tertiary Care Pediatric Hospital. Pediatric Emergency Care. 2015 Jun;31(6):391–94
  5. Cruz AT et al. Accuracy of Complete Blood Cell Counts to Identify Febrile Infants 60 Days or Younger With Invasive Bacterial Infections. 2017 Nov. JAMA Pediatr. 2017;171(11):e172927
  6. Wanahita A, Goldsmith EA, Musher DM. Conditions Associated with Leukocytosis in a Tertiary Care Hospital, with Particular Attention to the Role of Infection Caused by Clostridium difficile. Clinical Infectious Diseases, Volume 34, Issue 12, 15, 2002 Jun, 1585–92
  7. Disponível em https://www.abrale.org.br/leucemia-infantil/lmmj. Acesso em novembro/17
  8. Granger JM, Kontoyiannis DP. Etiology and outcome of extreme leukocytosis in 758 nonhematologic cancer patients: a retrospective, single-institution study. Cancer. 2009 Sep 1;115(17):3919-23
  9. Parry H et al. Smoking, alcohol consumption, and leukocyte counts. Am J Clin Pathol. 1997;107(1):64
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Dr. Antonio Aurelio Euzebio Jr

Médico pediatra especializado em medicina intensiva pediátrica, com graduação e especialização pela Unicamp.

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