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Epstein-barr: quais são os exames para diagnosticá-lo e quando solicitá-los?

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Aprenda quais são os principais exames diagnósticos para Epstein-barr e quando solicitá-los, auxiliando no tratamento de uma das manifestações mais comuns: a síndrome da mononucleose.

 

A síndrome da mononucleose é uma das manifestações da infecção pelo vírus Epstein-barr e é bastante prevalente na infância. Vários exames estão disponíveis para elucidação diagnóstica mas, em grande parte das vezes, não são de conhecimento do Pediatra e são solicitados no momento errado. Leia nossa revisão sobre os exames diagnósticos para Epstein-barr e atualize-se sobre o tema.

 

SÍNDROME DA MONONUCLEOSE: Introdução

A síndrome da mononucleose é a manifestação mais conhecida de uma infecção causada por um herpes vírus, o Epstein-Barr (EBV), que é transmitido por contato íntimo entre pessoas suscetíveis e portadores. A mononucleose manifesta-se, em um primeiro momento, com mal-estar, cefaleia e febre baixa; depois, desenvolvem-se os sinais mais específicos de amigdalite e/ou faringite, linfonodomegalia cervical dolorosa e febre moderada a elevada.

A linfadenopatia é caracteristicamente simétrica e envolve a cadeia cervical posterior mais do que a cadeia anterior. O exsudato amigdaliano é um componente frequente da faringite; pode ter um aspecto esbranquiçado, cinza-esverdeado ou necrótico. A fadiga é importante e frequente, enquanto outros achados menos comuns incluem petéquias no palato, edema periorbitário ou palpebral e exantema maculopapular ou morbilliforme. Hepatite leve é encontrada em 90% dos infectados e manifesta-se com náuseas, vômitos e anorexia, porém icterícia e hepatomegalia são incomuns. A esplenomegalia é encontrada em até 50% dos pacientes [Clinical manifestations and treatment of Epstein-Barr virus infection – UpToDate atualização 2017, Pediatrics in Review].

A grande maioria das infecções pelo EBV apresenta sintomas faríngeos proeminentes. No entanto, existem várias outras formas de apresentação:

  1. forma “linfonodal” da doença, em que a linfonodomegalia é desproporcional aos sintomas faríngeos;
  2. forma sistêmica, em que a febre e a fadiga predominam, enquanto a linfadenomegalia e a faringite são leves ou ausentes e
  3.  forma hepática, na qual há hepatite na ausência de outras manifestações. [Clinical manifestations and treatment of Epstein-Barr virus infection – UpToDate atualização 2017].

A maioria dos pacientes recupera-se sem complicações e desenvolve imunidade duradoura. Os sintomas agudos se resolvem em uma a duas semanas, mas a fadiga geralmente persiste por meses. O EBV  pode persistir de forma assintomática por quase toda a vida nos adultos e está associado ao desenvolvimento de linfomas de células B, linfomas de células T, linfoma de Hodgkin e carcinomas nasofaríngeos em determinadas populações. A reativação do EBV dificilmente ocorre em pacientes imunocompetentes, em contraste com outros herpesvírus comuns, mas tem sido associada a doença linfoproliferativa agressiva em receptores de transplante [Clinical manifestations and treatment of Epstein-Barr virus infection – UpToDate atualização 2017, Pediatrics in Review].

 

EBV: Exames Complementares

Vários exames podem ser utilizados para auxiliar no diagnóstico da infecção pelo Epstein-barr. Alguns deles apresentam diferenças na taxa de positividade e especificidade entre crianças e adultos. Muitos Pediatras não conhecem os exames que são realizados para diagnóstico do Epstein-barr e nem sabem a melhor hora de solicitá-los. Muitos locais definem o exame somente como “Mononucleose ou Epstein-barr“, dificultando o entendimento do médico sobre qual exame está sendo realizado. Assim, o primeiro passo para solicitar corretamente é conhecer o/os exames disponíveis no seu serviço.

Hemograma

Os pacientes afetados geralmente têm linfocitose e, em grande parte, presença de linfócitos atípicos (> 10% dos linfócitos totais). O pico da linfocitose ocorre entre a 2ª e 3ª semanas da doença; sendo assim, não é esperada esta alteração nos primeiros dias do quadro [Pediatrics in Review]. Essa alteração não é específica e pode ser encontrada nos pacientes com toxoplasmose, rubéola, roséola, hepatites virais, caxumba, citomegalovírus, infecção aguda por HIV e algumas reações a drogas [Clinical manifestations and treatment of Epstein-Barr virus infection – UpToDate atualização 2017]. Neutropenia e plaquetopenia leves ocorrem em 60-90% e 50% dos pacientes, respectivamente [Pediatrics in Review]

 

Avaliação de lesão hepatocelular

Lesão hepatocelular ocorre em quase 90% dos pacientes, com valores variando entre 2 a 3 vezes o limite superior da normalidade. Os valores mais elevados são atingidos na 2ª semana de doença e normalizam em 3-4 semanas [Pediatrics in Review].

 

Aminotransferases

Aspartato aminotransferase (AST) ou transaminase glutâmico oxalacética (TGO)

Ela não é específica do fígado e encontra-se em elevadas concentrações nas mitocôndrias e no citoplasma das células no fígado, no músculo esquelético e cardíaco, pâncreas, nos rins e eritrócitos, sendo liberada no sangue quando qualquer um desses órgãos é lesado. Não existe método laboratorial para saber qual a origem da AST encontrada no sangue. Assim, o diagnóstico da causa do seu aumento deve levar em consideração a possibilidade de lesão em qualquer um dos órgãos onde é encontrada.

Alanina aminotransferase (ALT) ou transaminase glutâmico pirúvica (TGP)

Ela é encontrada em altas concentrações apenas no citoplasma das células hepáticas. Portanto, seu aumento é mais específico de lesão hepática. Pode estar aumentada em conjunto com AST em miopatias graves.

Desidrogenase lática (DHL) 

Presente em diversos órgãos, também não é específica para lesão hepática e pode estar elevada em: acidente vascular cerebral, medicações (anestésicos, aspirina, narcóticos, procainamida e álcool), anemias hemolíticas, anemia perniciosa, mononucleose infecciosa, isquemia intestinal ou pulmonar, doenças renais, doenças hepáticas, distrofia muscular, pancreatite, linfoma, entre outras.

 

Pesquisa de Anticorpos Heterófilos

Anticorpos heterófilos reagem com antígenos de espécies filogeneticamente não relacionadas, isto é, aglutinam glóbulos vermelhos de ovelha (teste clássico de Paul-Bunnell), glóbulos vermelhos de cavalo (utilizados no teste “Monospot“) e eritrócitos de boi. Outros testes de diagnóstico rápido utilizam técnicas de ELISA (ensaio de imunoabsorção enzimática).

A pesquisa de anticorpos heterófilos não tem a mesma especificidade e sensibilidade em crianças pequenas [UpToDate 2017 – Clinical manifestations and treatment of Epstein-Barr virus infection]. Na faixa etária pediátricas, em quase 50% dos casos sintomáticos a pesquisa de anticorpos heterófilos pode ser negativa. Ocorre aumento da positividade do teste com o aumento da idade, sendo que, aos 4 anos, cerca de 80% possui resultado positivo. Assim, nos EUA, resultados negativos indicam a realização de exames mais específicos (sorologias). Já na Europa (e de acordo com o CDC) é indicada a realização de sorologia, mesmo em crianças mais velhas, em adolescentes e adultos [Pediatrics in Review, UpToDate – Infectious mononucleosis in adults and adolescents,  CDC].

Em  adolescentes e adultos, essa pesquisa tem boa sensibilidade e especificidade [UpToDate – Infectious mononucleosis in adults and adolescents]. Em casos com suspeita clínica de mononucleose, o exame possui boa especificidade, embora ele possa ser pouco sensível, principalmente se colhido precocemente (falso negativos: 25% na 1ª semana, 5-10% na 2ª semana e 5% na 3ª semana). Na Europa (e, novamente, conforme o CDC), mesmo em adultos, anticorpos contra EBV mais específicos são usados ​​rotineiramente para o diagnóstico em vez de ensaios de anticorpos heterófilos. Nos EUA, a suspeita clínica e a pesquisa de anticorpos heterófilos positivos é suficiente para realizar o diagnóstico [UpToDate – Infectious mononucleosis in adults and adolescents , CDC]. Testes de anticorpos heterófilos falso-positivos foram relatados em pacientes com leucemia, linfoma, câncer de pâncreas, lúpus eritematoso sistêmico, infecção pelo HIV e rubéola. Além disso, os anticorpos heterófilos podem persistir em níveis baixos por até um ano após a infecção [UpToDate – Infectious mononucleosis in adults and adolescents].

 

Sorologia

Como já falado anteriormente, nos EUA a pesquisa de anticorpos heterófilos, embora menos específica e menos sensível nas crianças pequenas, é suficiente para fechar o diagnóstico de infecção por Epstein-barr quando há suspeita clínica concomitante. Já o CDC preconiza a pesquisa de anticorpos específicos. A taxa de soroconversão na população adulta é de 90-95%, sendo que a exposição ao vírus Epstein barr ocorre principalmente na infância.

Antígenos virais e anticorpos produzidos contra esses antígenos do EBV são detectados em diferentes períodos durante a infecção.

 

Antígeno do capsídeo viral (VCA)

  • A IgM anti-VCA aparece no início da infecção por EBV e geralmente desaparece em 4 a 6 semanas [CDC].
  • A IgG anti-VCA aparece na fase aguda da infecção por EBV, com pico de 2 a 4 semanas após o início e diminui ligeiramente, persistindo para o resto da vida [CDC].

Antígeno precoce (EA)

IgG anti-EA aparece na fase aguda da doença e geralmente cai para níveis indetectáveis ​​após 3 a 6 meses. Em muitas pessoas, a detecção de anticorpos contra EA é um sinal de infecção ativa. No entanto, 20% das pessoas saudáveis ​​podem ter anticorpos contra EA por anos [CDC].

Antígeno nuclear EBV (EBNA) 

Anticorpo para EBNA, determinado pelo teste imunofluorescente padrão, não é visto na fase aguda da infecção por EBV, mas aparece lentamente 2 a 4 meses após o início dos sintomas e persiste para o resto da vida. Outros imunoensaios de enzimas EBNA podem reportar resultados falsos positivos [CDC].

Adaptado Red Book Online – https://redbook.solutions.aap.org/chapter.aspx?sectionid=88187141&bookid=1484

Tipicamente, anticorpos contra VCA e EA aparecem durante a fase aguda da infecção, enquanto os anticorpos contra EBNA aparecem de semanas a meses mais tarde. A infecção primária é diagnosticada com a detecção de IgM contra VCA. Quando IgM não for detectável, a positividade de IgG contra VCA ou EA  (na ausência de anticorpos contra EBNA), sugere fortemente infecção primária ou pós-aguda [Pediatrics in Review].

Os resultados do IgM anti-VCA viral devem ser interpretados dentro do contexto clínico apropriado. Embora a presença de anticorpos IgM anti-VCA seja altamente sugestiva de infecção por EBV aguda, outros herpesvírus (por exemplo, CMV) podem induzir anticorpos IgM para linhas celulares que expressam antígenos de EBV. Além disso, durante as doenças associadas à ativação imune intensa, a reativação sorológica do EBV com anticorpos EBV IgM anti-VCA detectáveis ​​foi descrita na ausência de sintomas de mononucleose infecciosa [UpToDate – Infectious mononucleosis in adults and adolescents].

EA – antígeno precoce. EBNA – antígeno nuclear EBV. EBV – vírus Epstein-barr. VCA – antígeno capsídeo viral.

 

Detecção Epstein barr

O EBV pode ser detectado por cultura de secreção de orofaringe ou linfócitos de pacientes infectados, porém o teste é de pouca utilidade clínica e geralmente não é oferecido na maioria dos laboratórios. A detecção de DNA do EBV em sangue, plasma, células mononucleares do sangue ou líquor pode ser feita por reação em cadeia da polimerase (PCR), mas é dificultada pela falta de padronização para sua realização [Pediatrics in Review].

 

 

Considerações Finais

A infecção por Epstein barr apresenta inúmeras manifestações clínicas e deve ser sempre lembrada nas crianças com febre prolongada sem diagnóstico definido. O primeiro passo para indicar a hora e o exame mais adequado é conhecer os exames disponíveis no local de trabalho.

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Dr. Breno Nery

Médico pediatra especializado em medicina intensiva pediátrica, com graduação pela Universidade Federal de Pernambuco e especialização pela Unicamp.

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