Alergia & Imunologia

Urticária Crônica na Infância

Quais são os fatores desencadeantes da urticária crônica - e como diagnosticá-la e tratá-la?

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urticaria em lactente
Figura 1: Urticária em lactente (Fonte: https://www.rch.org.au)

Aurticária é uma das doenças mais comuns da pele. Nas últimas décadas, progressos consideráveis ​​no estudo da etiologia e patogênese da doença foram alcançados, classificações modernas foram desenvolvidas e novas abordagens de tratamento surgiram. No entanto, muito ainda permanece inexplicado. A urticária apresenta-se com prurido, pápulas e/ou angioedema. De acordo com as diretrizes internacionais, ela deve ser diferenciada em aguda, com duração de até 6 semanas, e urticária crônica (UC), se os sintomas persistirem por mais de 6 semanas. Dependendo do fator desencadeante, ele também pode ser dividido em variantes espontâneas e induzíveis 1.

A urticária pode ocorrer em todas as faixas etárias, incluindo bebês e crianças pequenas. Embora os dados para a UC na infância ainda sejam escassos, investigações recentes indicam que a prevalência e as causas subjacentes são muito semelhantes às do adulto, com algumas pequenas diferenças. Cerca de 15% a 25% da população experimentou pelo menos um episódio de urticária durante a vida (principalmente a variante aguda) e a prevalência de urticária crônica em adultos é estimada em 0,5% a 5%. Em crianças, estima-se prevalência de urticária aguda em 1% a 14,5%, mas há poucos dados sobre a prevalência da forma crônica 1,2,3.

A causa ou o gatilho da urticária crônica em crianças pode ser detectada em 21-55% dos casos e sua duração geralmente não excede 5-10 anos. Apesar de não representar ameaça à vida, causa um grande impacto no estado físico e psicológico do paciente devido à sensação constante de coceira, recorrência regular e etiologia muitas vezes desconhecida. Além disso, crianças com urticária crônica apresentam pior desempenho escolar quando comparadas a crianças saudáveis.

 

FISIOPATOLOGIA DA URTICÁRIA

A urticária é uma doença causada por mastócitos e, embora a liberação de histamina dos mastócitos cutâneos seja um evento patogênico primário, a UC não é considerada uma condição alérgica 4.

A histamina e outros mediadores, como o fator ativador de plaquetas (PAF) e citocinas liberadas de mastócitos ativados da pele, resultam na ativação nervosa sensitiva, vasodilatação e no extravasamento de plasma, bem como no recrutamento de células para as lesões. Os sinais de ativação dos mastócitos na urticária são mal definidos e, provavelmente, heterogêneos e diversos 2.

As alterações histológicas da urticária são caracterizadas por…

  • edema dérmico;
  • capilares aumentados;
  • infiltração perivascular, predominantemente por linfócitos CD4+, monócitos, neutrófilos, eosinófilos e basófilos.
No angioedema, alterações são semelhantes, mas ocorrem principalmente na derme profunda e no subcutâneo.

Uma hora após o aparecimento das pápulas, os neutrófilos passam a predominar no conteúdo infiltrado. O número de mastócitos permanece o mesmo e não difere do número de mastócitos nas áreas intactas da pele ou em pessoas saudáveis.

Clinicamente, a urtica (Figura 1) é uma densa área elevada da pele, com um centro de cor clara rodeado por eritema refratário. As lesões podem ser de tamanhos diferentes, redondas ou irregulares, unidas, acompanhadas de sensações de prurido e ardor. Elas são caracterizadas por desaparecimento completo no curso de 1-24 horas. O angioedema (Figura 2) é caracterizado pela inflamação das camadas mais profundas da derme e do tecido subcutâneo, e é mais frequentemente acompanhado de dor ou ardor do que de coceira; as mucosas são freqüentemente afetadas. O angioedema desaparece mais lentamente, no decorrer de 24-72 horas.

 

FATORES DESENCADEANTES DA URTICÁRIA

Muitas causas relevantes ou desencadeantes são discutidas. O desenvolvimento de UC nas crianças está associado a infecções por vírus, bactérias, parasitas ou helmintos, mas também ao consumo de alimentos e aditivos alimentares e a drogas. Porém, em aproximadamente 40% dos casos, a urticária espontânea crônica é um processo autoimune, autoalérgico, autorreativo. Nestes pacientes, supõe-se que os autoanticorpos induzam a desgranulação de mastócitos (e basófilos).

Infecções, principalmente do trato respiratório superior, são consideradas a causa mais frequente de urticária aguda em crianças. Também é muito comum que novos episódios de infecção cursem com o reaparecimento ou agravamento dos sintomas da urticária.

 

Alimentação

urticaria - angioedema palpebral
Figura 2: Angioedema palpebral (Fonte: wikipedia.com)

Os pais costumam acreditar no envolvimento de algum alimento como causa da urticária. Os alimentos podem causar urticária aguda em crianças sensibilizadas, mas a associação com urticária crônica é rara.

A intolerância à histamina, presente em alguns alimentos, assim como a deficiência da enzima diamina oxidase (produzida na mucosa intestinal e responsável pela degradação da histamina) podem ser motivos de urticária recorrente. Esses alimentos liberadores de histamina incluem certos tipos de peixe (atum, sardinha, anchova), carne de porco, queijos (Emmental, Gouda), embutidos (salame, salsichas) e frutas vermelhas, especialmente tomates e morangos. Aditivos alimentares, como conservantes, corantes e adoçantes (benzoato de sódio, glutamato monossódico, nitrato de sódio, tartrazina, ácido sórbico, sacarina/ciclamato) também podem desencadear manifestações de urticária crônica ou intensificar seus sintomas, mas raramente são a única causa da doença.

Entre as drogas que são capazes de provocar exacerbações da urticária estão os anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) e antibióticos, principalmente penicilinas. Os AINES podem agravar os sintomas em até 25% das crianças com UC pela inibição da cicloxigenase-1 (COX-1), o que leva à diminuição da síntese de prostaglandina E2 e ao aumento da produção de leucotrieno na pele e nos tecidos subcutâneos. Nesses casos, é indicado o uso de anti-inflamatórios alternativos sem ação sobre a COX-1. No entanto, o uso de inibidores da COX-2 somente é indicado para maiores de 16 anos.

 

Infecções Parasitárias

Alguns estudos sugerem que até 10% dos casos de UC em crianças que moram em áreas endêmicas podem estar relacionados com infecções parasitárias intestinais, principalmente Strongyloides stercoralis e Blastocystis hominis, e podem se beneficiar de drogas antiparasitárias. Infecções por Strongyloides sp, Toxocara spp e Wuchereria brancofti também podem causar angioedema isolado.

Atualmente, maior atenção é dada ao Anisakis simplex, parasita de diversas espécies de peixes, por seu potencial alergênico, e deve ser considerado agente etiológico de urticária e/ou angioedema relacionados à ingestão de peixes crus 1,4,5.

 

A infecção por Helicobacter pylori é a infecção bacteriana mais frequentemente mencionada no contexto da urticária crônica, embora seu papel ainda permaneça controverso. A frequência de infecção ativa por H. pylori em crianças com urticária crônica é menor que em adultos e varia, de acordo com diferentes referências, de 2 a 18% 1.

Estudos recentes relataram que os níveis de vitamina D em adultos estão inversamente correlacionados com a gravidade da urticária crônica e com a resposta ao tratamento. No entanto, faltam estudos semelhantes com crianças 3.

 

DIAGNÓSTICO DA URTICÁRIA

As abordagens diagnósticas para crianças devem ser semelhantes às dos adultos. Exames de sangue extensivos de rotina ou testes cutâneos não são indicados. Hemograma, VHS e PCR são frequentemente os únicos testes solicitados. Os exames mais específicos deverão ser solicitados de acordo com a suspeita clínica.

É importante lembrar que nem todos os possíveis fatores causais precisam ser investigados em todos os pacientes e que o primeiro passo no diagnóstico é uma história completa, levando em consideração os seguintes itens 2:

  1. Hora do início da doença;
  2. Forma, tamanho, frequência, duração e distribuição das pápulas;
  3. Angioedema associado;
  4. Sintomas associados (por exemplo, dor óssea ou articular, febre, cólicas abdominais);
  5. História familiar e pessoal em relação à urticária e ao angioedema;
  6. Indução por agentes físicos ou exercício;
  7. Ocorrência em relação ao dia, fins de semana, ciclo menstrual, feriados e viagens internacionais;
  8. Ocorrência em relação a alimentos ou drogas (por exemplo, anti-inflamatórios não esteroidais);
  9. Ocorrência em relação a infecções e ao estresse;
  10. Alergias anteriores ou atuais, infecções, doenças de base, doenças autoimunes, problemas gastrointestinais ou outros distúrbios;
  11. História social e ocupacional, atividades de lazer;
  12. Terapia anterior e resposta à terapia, incluindo dosagem e duração;
  13. Procedimentos diagnósticos e resultados anteriores.

Urticária Aguda na Criança — É Sempre Alergia?

Se há suspeita de urticária autoimune, pacientes podem ser rastreados quanto à presença de autoanticorpos através do método in vivo de teste cutâneo com soro autólogo, que é a única ferramenta diagnóstica disponível na prática cotidiana. Outros métodos incluem pesquisas in vitro, como teste de ativação de basófilos/BAT ou detecção de marcadores de ativação de CD63 e CD203 na superfície do basófilo (com o método de citometria de fluxo), detecção de autoanticorpos para FcɛRiα ou ainda anticorpos anti-IgE.

De modo a excluir a hipersensibilidade aos aditivos alimentares, é possível prescrever uma dieta de eliminação durante pelo menos 3 semanas, seguida de provocação.

Anticorpos antitireoidianos podem ser encontrados em 4,3% -17,3% das crianças diagnosticadas com UC espontânea. Em um estudo retrospectivo de 852 pacientes pediátricos no Brasil, foi demonstrada uma maior prevalência de UC espontânea em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES).

 

URTICÁRIAS INDUZÍVEIS

Urticárias crônicas induzíveis não são raras em crianças e representam quase um quarto de todos os casos pediátricos de urticária crônica. O manejo dessas condições geralmente é difícil e um verdadeiro desafio para o pediatra.

As urticárias induzíveis podem ser subdivididas em 2 grupos: urticária física e urticárias não físicas. O primeiro inclui dermografismo, urticárias por calor e frio, urticária por pressão tardia, urticária solar e angioedema vibratório, em que o edema é induzido por estímulos físicos específicos. O segundo grupo inclui condições que são desencadeadas por outros estímulos, como aquecimento ativo ou passivo (urticária colinérgica), contato da pele com produtos químicos (urticária de contato) ou água (urticária aquagênica) 6. Os pacientes podem sofrer vários subtipos de urticária simultaneamente, mas o tipo mais comum é o dermografismo (Figura 3).

TABELA I. Tipos, manifestações clínicas e testes diagnósticos de urticárias induzíveis6,7

 

urticaria - fatores desencadeantes
Figura 3. Características clínicas de diferentes urticárias induzíveis 7. A – Dermografismo . B – urticária de pressão tardia. C – urticária induzida por ultravioleta. D – urticária ao frio (induzida com cubos de gelo). E – urticária ao frio induzida com TempTest 4.0 (resultado positivo). F – urticária ao frio induzida com TempTest 4.0 (limiar a 24 °C; mesmo paciente que em E). G – urticária colinérgica (resultado positivo após teste de provocação padronizado). H – urticária colinérgica (resultado positivo após teste de provocação padronizado).

 

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS

1 – Síndromes autoinflamatórias: a Síndrome Periódica Associada à Criopirina (CAPS) é rara (1 por milhão de pessoas), mas é importante como diagnóstico diferencial, visto que causa erupção cutânea semelhante à urticária e se manifesta na infância. Inclui 3 doenças autoinflamatórias, com gravidades variáveis: leve – síndrome autoinflamatória familiar a frio; moderada – síndrome de Muckle-Wells; grave – doença inflamatória multissistêmica de início neonatal. As características comuns foram urticária (100%), febre periódica (78%), artralgia (72%) e perda auditiva (61%) (importante lembrar que sintomas sistêmicos como esses nunca são vistos na urticária). Nos casos de síndrome de Muckle-Wells, a maioria terá um membro da família similarmente afetado, em comparação. O tratamento recomendado nestes casos é com terapia anti-IL1.

2 – Urticária associada à vasculite: nesses casos, a urticária tem duração maior que 24 horas e não melhora com anti-histamínico. Embora rara, a UC pode ser a primeira manifestação do lúpus eritematoso sistêmico juvenil. Assim, em crianças e adolescentes que desenvolvem outros sintomas característicos, como artrite ou alterações hematológicas, devem ser feitas investigações.

 

TRATAMENTO DA URTICÁRIA

O objetivo do tratamento é controlar os sintomas até que a doença desapareça. O tratamento da urticária não é muito complicado, pois é limitado à prescrição de anti-histamínicos (AH) de segunda geração em qualquer tipo de subgrupo. No entanto, em alguns casos, o uso de doses padrão de AH não controla os sintomas e são necessárias opções de tratamento mais eficazes.

Cetirizina, desloratadina, fexofenadina, levocetirizina, rupatadina, bilastina e loradadina foram bem estudadas em crianças, e sua segurança a longo prazo tem sido bem estabelecida na população pediátrica.

Somente medicamentos com comprovada eficácia e segurança na população pediátrica devem ser usados. A escolha também depende da idade e disponibilidade, pois nem todos estão disponíveis em solução ou gotas, mais adequados para as crianças.

Doses padrão de anti-histamínicos de segunda geração são usadas na primeira linha de tratamento, e se não forem eficientes durante as duas primeiras semanas, uma segunda linha de tratamento é tentada, na qual a dose de anti-histamínicos de segunda geração é aumentada 2-4 vezes (peso adaptado) em comparação com a abordagem terapêutica. O controle insuficiente da doença durante as primeiras 2-4 semanas requer uma terceira linha de tratamento terapêutico, que inclui a adição de prescrição de terapia anti-IgE / Omalizumab (para ≥12 anos de idade) em pacientes com urticária crônica associada ou não à urticária induzível. Uma quarta linha é tentada apenas se o Omalizumab não funcionar após 3-6 ciclos, com outras terapias imunomoduladoras, como a ciclosporina. Em casos graves e exacerbações, podem ser usados ​​ciclos curtos de prednisolona (0,5-1 mg/kg de peso corporal por menos de 1 semana).

A eficácia do escalonamento de dose dos anti-histamínicos não foi estabelecida em crianças, embora os estudos reforcem que seja aplicável. O uso de altas doses de anti-H1 requer o consentimento informado pelos responsáveis pelo paciente, já que essas abordagens terapêuticas em crianças ainda permanecem off-label. O uso de cetirizina pode promover sonolência e diminuir a motivação para realizar atividades durante o dia de trabalho em comparação com a loratadina, mesmo em doses recomendadas, portanto deve ser evitada quando em doses maiores.

A dose ideal e duração do tratamento com Omalizumab deve ser de 150 mg e 300 mg, uma vez por mês, por 6 meses.

A ciclosporina foi relatada como eficaz, porém pode causar toxicidade renal. O tratamento não deve ultrapassar 3 meses. Há necessidade de monitorar a função renal e seus níveis sanguíneos regularmente, o que dificulta seu uso em pediatria.

Como a urticária ao frio pode estar associada a sintomas sistêmicos e a potencial fatalidade, há indicação de prescrever adrenalina autoinjetora para essas crianças.

Alguns autores afirmam que a dieta com baixa histamina é “uma ferramenta terapêutica útil e livre de custos”, com potencial melhora das crises de urticária. Essas dietas podem ser recomendadas por pelo menos 3 semanas, com uma avaliação cuidadosa dos sintomas, e reintrodução de alimentos eliminados em caso de ineficiência.

 

A urticária crônica em crianças tem um desfecho mais favorável do que em adultos e o prognóstico é bom. Na maioria dos casos, a urticária aguda é o único episódio na vida de um paciente. Em relação ao tratamento, programas educacionais que contribuem para a implementação das diretrizes atuais e desestimulam o uso de esteroides são necessários, exceto como tratamento de resgate para crises agudas graves. Estudos futuros que estabeleçam a segurança de anti-histamínicos de segunda geração em altas doses são essenciais, assim como estudos com Omalizumab na infância.

 

 

REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS

  1. Kudryavtseva AV, Neskorodova KA, Staubach P . Urticaria in children and adolescents: an updated review of the pathogenesis and management. Pediatr Allergy Immunol. Accepted Author Manuscript . Aug 2018. doi:10.1111/pai.12967
  2. Zuberbier T et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria . Allergy. 2018;73:1393–1414.
  3. Lee SJ , Ha EK, Jee HM et al. Prevalence and Risk Factors of Urticaria With a Focus on Chronic Urticaria in Children. Allergy Asthma Immunol Res. 2017 May;9(3):212-219.
  4. Ben-Shoshan M, Grattan CE. Management of Pediatric Urticaria with Review of the Literature on Chronic Spontaneous Urticaria in Children. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice Volume 6, Issue 4,July–August 2018, Pages 1152-1161
  5. Geller M, Geller P. Reações alérgicas provocadas por Anisakis simplex após a ingestão de peixes parasitados. Rev Bras Aler Imun 1999; 22(2):60-62
  6. Napolitano M et al. Chronic inducible urticarias in children. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. Volume 6, Issue 4,July–August 2018, Pages 1391-1393
  7. Maurer et al. How to Approach Chronic Inducible Urticária. J Aller Clin Immun Pract Jul-Aug 2018 Vol 6 num 4
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Dra. Priscila Moraes

Médica formada pela Faculdade de Ciências Médicas de Santos (FCMS - UNILUS). Residência Médica em Pediatria pelo Hospital do Servidor Público Municipal de São Paulo. Especialização em Alergia e Imunologia pelo Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo. Estágio em Imunologia Clínica e Alergia pelo Hospital das Clínicas da FMUSP. Título de Especialista em Alergia e Imunologia pela ASBAI/AMB. Membro da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (ASBAI). Membro da European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI). Membro da World Allergy Organization (WAO). Pós-graduação em andamento, pelo HC-FMUSP.

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