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Mini-Órgãos: pequena grande revolução na pesquisa médica

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Já é possível criar versões ‘mini’ e funcionais de diversos órgãos humanos. Técnica permite testar eficácia de medicamentos e personalizar tratamentos.

 

Uma técnica recente ganhou destaque nas páginas dos principais periódicos científicos nas últimas semanas. Trata-se da construção dos ‘mini-órgãos’, estruturas criadas a partir de células do próprio paciente, ideais para estudos com medicamentos, medicina personalizada, medicina regenerativa e tratamentos para doenças crônicas. Diversos males que acometem nossas crianças podem ser mais facilmente vencidos com a ajuda destes pequenos órgãos – como o caso da fibrose cística vem a provar.

 

Um mini-órgão personalizado, criado a partir de suas próprias células, ajudou a paciente a superar os sintomas mais debilitantes da fibrose cística.

Els van der Heijden é hoje uma mulher saudável. Apenas dois anos atrás, entretanto, ela se sentia exausta constantemente, sofria com tosses e tinha grandes dificuldades para respirar. A doença hereditária com a qual nasceu, chamada de fibrose cística (FC), apresentava seus sintomas. Nela, mutações genéticas desregulam células que produzem muco e fazem com que esse fluido se torne espesso e pegajoso. A doença afeta todos os tecidos, mas seu principal alvo é o pulmão. Quando o órgão começa a se encher de muco, surgem os sintomas característicos sentidos por van der Heijden, que podem levar a infecções recorrentes e afetar a qualidade de vida do paciente de forma impactante.

Tratamentos para a doença existem, mas são baseados em medicamentos cuja eficácia varia muito de paciente para paciente. Tais drogas são tão caras que nem os melhores planos de saúde pagam por elas sem que haja evidências de que farão efeito. Se, por exemplo, o paciente tiver um tipo de fibrose cística causada por mutações ‘incomuns’, com poucos testes clínicos de eficácia de medicamentos, é quase impossível receber tratamento experimental por meio de planos de saúde.

vencendo a fibrose cistica com os mini orgaos
A holandesa Els van der Heijden ganhou nova vida após ter sua fibrose cística tratada com um mini-órgão personalizado.

A vida de van der Heijden começou a tomar outro rumo depois de ler no jornal uma notícia que contava o caso do garoto Fabian, outro paciente de FC. Sua vida foi salva após cientistas desenvolverem um “mini-órgão” a partir de células do seu próprio cólon, um dos tecidos mais afetados pela doença. Os médicos usaram esse novo mini-órgão para testar a eficácia do ivacaftor (Kalydeco), que se mostrou, afinal, útil para tratamento. O resultado convenceu o plano de saúde de Fabian a pagar pelo medicamento.

Van der Heijden buscou o mesmo procedimento e teve um mini-órgão desenvolvido para ela. Em seu caso, o remédio Orkambi, que combina as drogas ivacaftor e lumacaftor, mostrou ser eficaz. Depois de apenas algumas semanas tomando a medicação, ela disse:

Eu passei a ter uma enorme quantidade de energia. Pela primeira vez, senti que meu corpo estava funcionando como deveria”.

Um alívio enorme, graças a um pequeno grande avanço da tecnologia médica.

 

CONHEÇA OS MINI-ÓRGÃOS

organoide pulmao - nova pesquisa
No laboratório de Hans Clevers, um mini-órgão pulmonar foi criado para estudar o efeito de patógenos na fisiologia. As células em verde foram infectadas com vírus sincicial respiratório.

A ideia de desenvolver mini-órgãos surgiu no laboratório do biólogo Hans Clevers, diretor do Instituto Hubrecht, na Holanda. Há uma década, inspirado pela grande quantidade de pesquisas relacionadas a células-tronco, o pesquisador Nick Barker – na época pós-doutorando de Clevers – descobriu que células do intestino de camundongos que possuíam um determinado receptor, chamado de LGR5, tinham a capacidade de dar origem a todos os outros tipos de células intestinais – bastava que fossem estimuladas com o coquetel correto de fatores de crescimento. Barker descobriu, também, que esses receptores eram encontrados em células de outros órgãos. Dependendo do órgão, as células que expressavam LGR5 estavam sempre ativas; em outros, como o fígado, elas se multiplicavam apenas quando o tecido havia sofrido algum tipo de lesão.

Dois anos depois, em 2009, outro pós-doutorando de Clevers, Toshiro Sato, conseguiu criar o ‘coquetel ideal’ de fatores de crescimento, fazendo com que células intestinais expressando o LGR5 se replicassem livremente em uma placa de Petri. Depois de alguns dias, ele esperava encontrar uma camada plana de células idênticas, mas o que se desenvolveu foi “uma linda estrutura que me surpreendeu e intrigou”, diz Sato, hoje na Universidade de Tokyo. Sato viu uma réplica 3D do epitélio do intestino, completo, com diferentes tipos celulares, que pouco tempo depois começou a produzir seus próprios compostos bioquímicos. Ou seja, era uma versão em ‘miniatura’ do epitélio do órgão, completamente funcional. O grupo produziu um artigo descrevendo o resultado, que foi rejeitado diversas vezes antes da publicação. “Ninguém acreditava”, lembra Clevers.

COMO OS MINI-ÓRGÃOS SÃO FEITOS?

  • Realiza-se uma biópsia no paciente. Uma parte bem pequena do epitélio do órgão em questão é retirada
  • Esta amostra é incubada em uma mistura de fatores de crescimento específicos, que estimulam a multiplicação de células-tronco
  • Em cerca de 03 semanas, a mini-estrutura surge, com cerca de 1mm (ou menos) de diâmetro. Ela é recolhida e utilizada em pesquisas com medicamentos, ou então pode ser congelada.

 

A partir de então, o laboratório de Clevers começou a desenvolver organoides do estômago, fígado, pâncreas e de demais órgãos. Geralmente, eles demoram entre uma e três semanas para se desenvolver e podem ser armazenados em freezer por vários anos. Por serem fáceis de manipular, eles ajudam a compreender como os tecidos se desenvolvem e se recuperam de lesões. Além disso, como mostrou o caso de Van der Heijden, os mini-órgãos também podem prever como o organismo de um paciente irá reagir a uma medicação.

É muito provável que mini-órgãos irão revolucionar a terapia de diversas doenças”, comenta Rudolf Jaenisch, pesquisador da área de células tronco do Massachusetts Institute of Technology (MIT), nos Estados Unidos.

Os mini-órgãos, também conhecidos pelo termo ‘organoides’, foram destaque da última edição do periódico Science.

QUAIS SÃO OS BENEFÍCIOS DOS MINI-ÓRGÃOS?

  • São produzidos a partir de células do próprio paciente
  • Demoram de 1 a 3 semanas para ficarem ‘prontos’
  • Podem ser armazenados por muitos anos a baixas temperaturas
  • São fáceis de manipular
  • Permitem realizar testes de medicamentos de maneira segura e confiável – isto é, se houver resposta do organoide a um medicamento, são altíssimas as chances de que ela fará efeito, também, no paciente.

 

 

VENCENDO A GUERRA CONTRA A FIBROSE CÍSTICA

mini orgaos na mao dos pesquisadores
Amostras são coletadas e selecionadas no laboratório holandês para preparação de nova ‘safra’ de mini-órgãos.

Os mini-órgãos já estão sendo utilizados de maneira intensiva em testes de medicamentos para a fibrose cística – pelo menos na Holanda. Nesse país, todos os recém-nascidos são testados para FC e, quando o resultado é positivo, é feita uma biópsia do cólon. Assim, desenvolver mini-órgãos a partir dessas amostras é relativamente simples, uma vez que o tecido já foi coletado. Diversos grupos de pesquisa já concentram esforços nesse desenvolvimento, tendo ajudado dezenas de crianças a conseguir tratamento adequado.

Nos últimos anos, a empresa farmacêutica Vertex, em colaboração com o Hubrecht Organoid Technology (HUB) – organização sem fundos lucrativos fundada por Clevers, entre outros –, testou o medicamento ivacaftor em mini-órgãos de pacientes de FC que faziam parte de testes clínicos da doença. O estudo confirmou que as estruturas podem prever a resposta do organismo à droga com altíssima taxa se sucesso.

A HUB também testou ivacaftor em mini-órgãos de 50 pacientes com mutações raras de FC. Com base nos resultados, seguros de saúde concordaram em pagar o tratamento de outros seis casos na Holanda. A organização está agora construindo um banco de dados, financiado por empresas de seguro de saúde holandesas, que terá mini-órgãos de cerca de 1.500 pacientes de FC, os quais serão utilizados para testar medicamentos que já existem e também drogas experimentais.

“Essa é a próxima grande coisa em pesquisas sobre FC”, diz Eitan Kerem, chefe de pediatria do Centro Médico Hadassah, em Jerusalém. Kerem está construindo um banco de dados similar e faz testes clínicos com pacientes que possuem mutações raras.

“Os mini-órgãos são especialmente úteis porque não há atualmente nenhum ótimo modelo animal para FC”.

A fibrose cística é uma doença que se tornou estudo de caso dos mini-órgãos. Diversos resultados positivos demonstraram o enorme potencial da técnica na melhora da qualidade de vida dos pacientes. Porém, a utilidade destas novas e incríveis estruturas celulares vai muito além da fibrose.

 

MINI-ÓRGÃOS CONTRA O CÂNCER

Após o sucesso dos mini-órgãos no tratamento de FC, empresas farmacêuticas e de biotecnologia estão firmando parcerias com a HUB para explorar como as pequenas estruturas podem ser aplicadas no estudo de outras doenças. Entre elas, se destaca o câncer.

A ideia é produzir mini-órgãos a partir de células tumorais e criar “mini-tumores” para testar drogas e estudar como o câncer se desenvolve. Logo depois da publicação do artigo de Sato em 2009, David Tuveson, diretor do centro de câncer do Cold Spring Harbor Laboratory, em Nova York, entrou em contato com Clevers com a ideia de fazer mini-órgãos para o estudo do câncer de pâncreas, um dos mais difíceis de se tratar. “Os modelos baseados em cultura de células não eram muito realistas, e demorava até um ano para realizar pesquisas com camundongos geneticamente modificados”, diz Tuveson.

clevers organoide colon
Laboratório de Clevers conseguiu, em 2015, criar organoides a partir de células de câncer de cólon. Os mini-órgãos apresentaram funcionamento normal de células intestinas e mantiveram características do tumor, abrindo caminhos para estudos aprofundados sobre a doença.

Desde então, ele conta que os mini-órgãos já ajudaram a esclarecer como novas vias levam ao câncer de pâncreas, e dados ainda não publicados sugerem que eles poderão ajudar pesquisadores a prever quais tratamentos são mais efetivos. Clevers está agora tentando acrescentar células do sistema imune e do estroma – tipo de tecido conjuntivo vascularizado que nutre e sustenta órgãos, glândulas e tumores – às estruturas, para tornar seus mini-órgãos ainda mais similares a um câncer real. Sua técnica atual gera organoides que consistem basicamente de células epiteliais, o que faz com que não sejam opções ideais para pesquisas de tipos de câncer (ou órgãos) que possuem nenhuma ou poucas dessas células (como o cérebro).

A HUB também está envolvida em dois testes clínicos para avaliar se mini-órgãos de câncer colorretal podem prever a resposta de medicamentos no organismo de pacientes específicos.

Ainda há, entretanto, obstáculos para usar a nova tecnologia no estudo e tratamento do câncer. O custo, por exemplo, que é de cerca de alguns milhares de dólares por paciente, precisa diminuir. Além disso, cânceres acumulam mutações genéticas conforme progridem, o que pode significar que um mini-órgão feito a partir de um câncer em estágio inicial pode não refletir as características de estágios mais avançados. Mesmo assim, Tuveson afirma:

Na minha perspectiva, mini-órgãos são o avanço mais transformador na área de pesquisas de câncer que eu conheço”.

OS DIFERENTES MINI-ÓRGÃOS

organoide intestino - mini orgaos
Organoide intestinal.

Além da técnica utilizada por Clevers, há outros métodos possíveis para desenvolver mini-órgãos. Ainda em 2009, Akifumi Ootani, pós-doutorando na Universidade de Stanford, na Califórnia, criou mini-órgãos a partir de fragmentos de tecido (em vez de um tipo celular específico, conforme descrito acima).

Na mesma época, Yoshiki Sasai, do Centro RIKEN para Biologia do Desenvolvimento, em Kobe, no Japão, utilizou células embrionárias para desenvolver os primeiros ‘mini-cérebros’. Outros pesquisadores desenvolveram mini-órgãos a partir de células-tronco pluripotentes induzidas, que lembram células-tronco embrionárias, mas que são derivadas de células adultas.

Diferentes métodos geram diferentes tipos de mini-órgãos, cada um com vantagens e desvantagens. Os mini-órgãos de Ootani, por exemplo, contém vários tipos de células, o que permite “a observação de comportamentos como contração muscular”, ele diz. Como essas estruturas possuem estroma, elas podem ser uma boa opção também para estudos sobre câncer.

Como visto acima, a tecnologia médica evolui, em compasso com o conhecimento científico. Bom para o avanço da Medicina, melhor para milhões de pacientes em todo o mundo que, em breve, poderão aproveitar estes avanços em inovadores tratamentos para sua saúde.

 

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