EndocrinologiaGenética

Fibrose Cística: uma Visão Geral

Uma introdução sobre fibrose cística, com explicações sobre causas e painel geral do prognóstico.

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A Fibrose Cística (FC) é uma doença genética autossômica recessiva potencialmente letal, de evolução crônica e progressiva, que acomete 1:2.000-3.000 nascidos-vivos na União Europeia, 1:3.500 nos Estados Unidos e 1:10.000 no Brasil.

“Estudos no final dos anos 1940 embasaram cientificamente a sabedoria popular de que crianças com suor salgado tinham uma menor expectativa de vida”

Em 1948, o pediatra americano Paul di Sant’Agnese observou que muitos dos lactentes prostrados no calor tinham FC. Ao investigar a composição iônica do suor desses pacientes, identificou uma concentração anormal dos íons sódio, potássio e cloreto, o que embasou cientificamente a sabedoria popular de que crianças com suor salgado tinham uma menor expectativa de vida.

Gibson e Cooke, em 1959, propuseram a técnica de iontoforese por estimulação colinérgica da pele com pilocarpina com o objetivo de detectar essa concentração alterada de eletrólitos, sendo, atualmente, a análise quantitativa da concentração de cloreto no suor (> 60 meq/L) aceita como teste gold standard para diagnóstico da FC.

 

A GENÉTICA POR TRÁS DA FIBROSE CÍSTICA

gene CTFR - fibrose cistica

A fibrose cística é causada por mutações no gene Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR), localizado no braço longo do cromossomo 7, região 3, banda 1 (7q31). Esse gene é constituído por 27 exons e transcreve uma proteína transmembrana reguladora de transporte iônico (CFTR), que transporta ânions cloreto e inibe a absorção de cátions sódio.

A ausência ou o mau funcionamento dessa proteína na membrana apical de células epiteliais das vias aéreas, do pâncreas, das glândulas salivares, das glândulas sudoríparas, do intestino e do aparelho reprodutor faz com que haja um desequilíbrio eletroquímico, com consequente alteração no transporte de água e aumento da viscosidade das secreções mucosas, levando à obstrução de ductos e canalículos glandulares.

Mais de 2.000 mutações no gene CFTR já foram descritas na literatura; a mais frequente, F508del, ocorre devido a uma deleção de três pares de base, o que acarreta na perda do aminoácido fenilalanina na posição 508 da proteína CFTR. Essa mutação está presente em 70 a 95% dos alelos responsáveis pela FC em países do leste europeu. No Brasil, é responsável por cerca de 50% dos alelos mutados nas regiões sul e sudeste.

 

CLASSES DE MUTAÇÕES

Existem 6 classes dessas mutações genéticas relacionadas à FC:

  • Classe I – ausência de produção da proteína CFTR; incluem, portanto, os fenótipos mais graves da FC.
  • Classe II – alteração no processamento e maturação da proteína CFTR, que causa sua retenção no retículo endoplasmático rugoso, com posterior degradação. A mutação mais frequente, F508del, pertence a essa classe.
  • Classe III – a proteína é produzida, trafega até a membrana da célula, mas não responde à estimulação da adenosina monofosfato cíclica (AMPc), ou seja, o processo de abertura do canal iônico não ocorre.
  • Classe IV – o gene CFTR codifica uma proteína que trafega corretamente até a membrana da célula e responde a estímulos, porém com redução da condutância de íons cloreto.
  • Classe V – produção de uma menor quantidade da proteína normal, acarretando em redução nos níveis de atividade da CFTR.
  • Classe VI – tempo de permanência reduzido da proteína CFTR na membrana apical das células, devido à sua baixa estabilidade.

Mais recentemente foi descrita uma nova classe da mutação (classe VII ou IA), que inclui mutações com fenótipo grave e nenhuma terapia corretiva disponível.

A classe da mutação herdada, bem como a heterogeneidade alélica, associadas à ação de genes modificadores e de fatores ambientais, podem levar a uma expressão fenotípica variada, com quadro clínico polimorfo e multissistêmico.

 

FIBROSE CÍSTICA: MANIFESTAÇÕES

O íleo meconial é a manifestação inicial em 15-20% dos pacientes com FC. A insuficiência pancreática exócrina está presente em 75% dos pacientes ao nascimento, 80-85% no primeiro ano de vida e em 90% na vida adulta.

Além das manifestações gastrintestinais, o muco viscoso e o clearance mucociliar diminuído nas vias aéreas predispõem à sinusite, bronquite, pneumonia, bronquiectasia, fibrose e falência respiratória, sendo esta a principal causa de óbito em pacientes com FC.

A deterioração pulmonar leva ao declínio progressivo e irreversível da função pulmonar, o que resulta na mudança dos volumes pulmonares e da capacidade pulmonar total. Com a evolução da doença, as grandes vias aéreas podem ser acometidas, ocasionando a diminuição do volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) – parâmetro mais utilizado para avaliar o declínio da função pulmonar.

 

PROGNÓSTICO

O avanço tecnológico e do conhecimento médico, aliado ao acesso facilitado a antibióticos, a enzimas pancreáticas e a outros insumos, vêm proporcionando um aumento progressivo na expectativa de vida desses indivíduos, bem como uma melhor qualidade de vida.

A idade média de sobrevida passou de 20 anos, em 1980, para 40 anos, em 2010. Dessa forma, inúmeras complicações endocrinológicas, que serão abordadas em posts subsequentes, vêm sendo descritas.

 

 

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Dra. Mariana Zorron

Endocrinologista Pediátrica. Mestre em Ciências na área de concentração Saúde da Criança e do Adolescente pela UNICAMP. Membro do Departamento Científico e de Endocrinologia da Sociedade de Pediatria do Estado de São Paulo (SPSP). Atua profissionalmente como médica assistente na UNICAMP e em consultório particular. Responsável pelo ambulatório de diabetes relacionado à FC na UNICAMP.

Endereço do consultório: Clínica Affetto Pediatria – R. Bernardo José Sampaio, 339 – Sala 24, Campinas – SP

Fone: (19) 3231-1954

E-mail: [email protected]

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