Associação entre hipotireoidismo materno e deficiência intelectual na criança: uma metanálise

Essa revisão sistemática e meta-análise, publicada no Clinical Endocrinology em 2017, avaliou a correlação entre o risco de desordens neurológicas e a insuficiência de hormônio tireoidiano durante a gravidez.

O hormônio tireoidiano estimula a secreção de proteínas importantes para o processo de mielinização da massa branca, sendo de se esperar que sua insuficiência possa ter influência no neurodesenvolvimento.

O feto só inicia sua produção própria de hormônios tireoidianos a partir de 12-14 semanas de gestação, havendo uma preocupação de que o hipotireoidismo subclínico ou a hipotiroxinemia materna – principalmente nas primeiras semanas – possam causar algum distúrbio do neurodesenvolvimento, como diminuição de coeficiente intelectual (QI), autismo e TDAH.

Estudos de imagem recentes demonstraram mudanças estruturais em diferentes partes do cérebro de crianças nascidas de mulheres com insuficiência de hormônio tireoidiano durante a gravidez.

METODOLOGIA DO ESTUDO

Nesse estudo, a busca textual foi realizada por dois revisores, sendo as discordâncias geridas quando necessário por um terceiro revisor, segundo os critérios PRISMA. Os termos utilizados foram: “hypothyroidism“, “neurodevelopmental disorders“, e “mothers and pregnancy“, nos bancos de dados do MEDLINE, EMBASE, PSYCinfo, CINAHL, AMED, BNI, Cochrane, Scopus, Web of Science, GreyLit, Grey Source e Open Grey.

O período de busca foi amplo e compreendeu de 1994 a 2017, sendo a última busca realizada em março/2017. As referências bibliográficas também foram pesquisadas, sendo a meta-análise aplicada nos estudos elegíveis. Estudos com foco em desenvolvimento psicomotor ao invés de desenvolvimento neuropsicológico foram excluídos. A faixa etária dos estudos compreendeu de 0 a 18 anos de idade.

No total, foram selecionados 39 estudo elegíveis, sendo 37 observacionais e 2 estudos controlados randomizados.

A meta-análise realizada utilizou-se do modelo STATA de randomização-efeito.

Considerou-se como hipotireoidismo

• TSH elevado e T4 total ou livre diminuídos conforme valor de referência;
• hipotireoidismo subclínico, TSH elevado e T4 total ou livre dentro dos valores de normalidade conforme valor de referência;
• hipotiroxinemia, TSH dentro dos valores de normalidade e T4 total ou livre diminuídos conforme valor de referência.

Na análise de dados, quando vários valores de corte foram utilizados, levou-se em consideração os valores extremos. Para exames coletados em mais de um tempo durante a gravidez, levou-se em consideração a coleta mais precoce, uma vez que, quanto mais precoce o hipotireoidismo, maiores os riscos para a criança. Quando T4t e T4l foram dosados, consideraram-se os valores de T4l.

Abaixo, fluxograma PRISMA de seleção dos artigos:

RESULTADOS DA METANÁLISE

A meta-análise demonstrou que o hipotireoidismo subclínico (OR 2,14, 95% de IC variando de 1,2-3,83, p=0,01) e a hipotiroxinemia materna (OR 1,63, 95% de IC variando de 1,03-2,56, p=0,04) estão associados a indicadores de déficit intelectual na prole.

Portanto, o hipotireoidismo subclínico e a hipotiroxinemia materna poderiam estar associados a déficit intelectual. Não foi possível identificar evidências de que o tratamento com levotiroxina iniciado entre 8-20 semanas levasse à diminuição dos riscos desse déficit intelectual na prole, embora o número de estudos com dados capazes de contribuir para essa conclusão tenha sido pequeno (n = 2).

Essa revisão sistemática não encontrou associação entre insuficiência de hormônio tireoidiano e risco na prole de TDAH, enquanto que o seu impacto sobre o risco de autismo não ficou claro.

Alguns pesquisadores sugerem que o autismo esteja ligado a uma falta de migração neuronal ou falta de conectividade funcional (falta de formação de massa branca); dessa forma, a hipotiroxinemia no início da gravidez poderia levar ao autismo, enquanto hipotiroxinemia numa fase mais tardia poderia levar ao TDAH.

Considerando-se que, em nível observacional, tanto a hipotiroxinemia materna quanto o hipotireoidismo subclínico foram associados a indicadores de deficiência intelectual, é de se surpreender que o tratamento não tenha gerado o efeito no desfecho; uma possibilidade é que a intervenção tenha sido realizada muito tardiamente na gestação para que houvesse um efeito significativo. Também é possível que os estudos para avaliação de QI das crianças tenha sido realizado muito precocemente. Além disso, a associação entre hipotiroxinemia e indicadores de deficiência observada nos estudos observacionais pode ter sido ocasionada por deficiência de iodo e, portanto, não completamente amenizada pelo uso da levotiroxina. Finalmente, é possível que os estudos não tenham sido grandes o suficiente para verificar o efeito.

LIMITAÇÕES DO ESTUDO

• Grande heterogeneidade entre os estudos, em termos de população de estudo (juntamente com status diferencial de iodo das populações)
• Idade gestacional no tempo de descoberta da disfunção tireoidiana
• Diferentes definições de disfunção tireoidiana
• Idade da prole no momento da avaliação neuropsicológica e das medidas distúrbios do neurodesenvolvimento
• Maioria dos estudos analisados foi observacional.

CONCLUSÕES

Em conclusão, essa revisão sistemática e meta-análise mostrou uma associação entre hipotiroidismo subclínico/hipotiroxinemia na gravidez e comprometimento do desenvolvimento neuropsicológico na prole. Porém, não foram encontradas evidências de que o tratamento com levotiroxina melhoraria os resultados no neurodesenvolvimento dessa prole.