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Rotavírus: aspectos atuais e papel das vacinas

Artigo de publicação oficial da Sociedade Brasileira de Imunizações traz dados atualizados sobre o impacto das principais vacinas contra o rotavírus, o principal causador de diarreia aguda em crianças.

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O importante artigo a seguir, de autoria dos professores Ricardo Queiroz Gurgel e Victor Santana Santos, foi originalmente veiculado na Revista Imunizações, publicação oficial da Sociedade Brasileira de Imunizações, volume 11, número 03, SET/2018. Reprodução autorizada.
O texto a seguir é exatamente aquele publicado na revista, sem nenhuma alteração no conteúdo — foram realizadas apenas adições de subtítulos, imagens e elementos de layout para facilitar a leitura. Acompanhe a seguir.

Revista Imunizacoes - Materia Antivacinacao

 

INTRODUÇÃO

A doença diarreica aguda sempre fez parte da preocupação de quem atende crianças e teve participação importante nos três níveis de assistência em que atuamos. Felizmente, desde o advento do uso ampliado da Terapia de Reidratação Oral, onde as condições socioambientais são satisfatórias e esta atenção tem boa eficácia e cobertura, a diarreia aguda de causa primária deixou de ser motivo de preocupação frequente dos profissionais que trabalham em níveis mais altos da complexidade, apesar de continuar a afetar principalmente países onde são mais deficientes as condições de atendimento.(1) No entanto, sempre continuou a participar com grande frequência dos perfis de morbidade nos serviços de atenção primária e secundária de todo o mundo.

Em 1996, o Rotavírus foi identificado como o agente etiológico que infectava quase todos os menores de 5 anos. Ele também era o principal causador de mortes, chegando a mais de 600 mil por ano.

A diarreia sempre foi mais frequente e potencialmente mais grave nas crianças pequenas em todos os lugares, independentemente do grau de desenvolvimento socioeconômico ou da qualidade da atenção à saúde. Com o avanço do saneamento e da qualidade da água disponibilizada às populações, ocorreu grande melhoria e redução das diarreias ditas “infecciosas”, na verdade de origem bacteriana ou parasitária, em decorrência do uso de água tratada por mais de 90% das populações do mundo, com exceção da África.(2)

No entanto, em todo o mundo, a diarreia continuava a ocupar os primeiros lugares de morbidade e mortalidade em crianças, sobretudo nas menores de 5 anos de idade. A principal situação vigente era o não conhecimento da origem dos casos. Até que, em 1996, o Rotavírus foi identificado como o agente etiológico que infectava quase todos nessa faixa etária.(3,4) Ele também era o principal causador de mortes, chegando a mais de 600 mil por ano.(5)

 

AS VACINAS CONTRA ROTAVÍRUS

Demorou, mas essa situação começou a mudar quando as duas vacinas com eficácia comprovada contra esse agente foram licenciadas (6,7) em fevereiro de 2006:

  • vacina pentavalente (G1, G2, G3, G4, e P[8]) recombinante humana-bovina (RotaTeq® [Merck, Whitehouse Station, NJ]), e
  • vacina monovalente (G1P[8]) de cepa humana atenuada (Rotarix® [GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgium]).

Logo após o início da vacinação contra rotavírus em larga escala, diversos Programas Nacionais de Imunização (PNI) reportaram substanciais reduções no número de consultas, internações e óbitos em geral por diarreia aguda, principalmente em crianças pequenas. Já com as experiências iniciais de países latino-americanos, como México e Brasil, foi possível comprovar suas efetividades.

No Brasil, nos períodos antes e após o início da vacinação, houve uma redução de 35,6% de internações por diarreia em crianças menores de 1 ano e de 12,3% na faixa de 1 a <5 anos.

No México, houve queda importante da mortalidade de 18,1 para 11,8 mortes/100.000 em crianças, apenas com um ano de vacinação, sendo a redução maior naquelas que tomaram a vacina (<1 ano), mas também sentida nas com mais idade.(8)

Fizemos as mesmas observações aqui no Brasil(9) e mostramos, nos períodos antes e após o início da vacinação (2002-2005 x 2006-2009), uma redução de 35,6% de internações por diarreia em crianças menores de 1 ano e de 12,3% na faixa de 1 a <5 anos. Também foi significativa a queda na mortalidade, reduzindo à metade em menores de 1 ano versus 32,9% no segundo período.

Estes dois países usaram, principalmente, a vacina monovalente Rotarix®. Nos Estados Unidos, por exemplo, onde de início foi feita a pentavalente RotaTeq®, houve redução de pelo menos 50% do número de diarreias causadas por rotavírus nos períodos antes e após o início da vacinação. Assim, além das fortes evidências da eficácia dos dois imunobiológicos, havia também indicação do efeito rebanho e da mudança no período dos picos de ocorrência dos casos.(10)

Essas evidências se reproduziram ao redor do mundo e, hoje, as vacinas Rotarix® e RotaTeq® são recomendadas pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e utilizadas em pelo menos 87 países nos cinco continentes.(11)

 

AS VACINAS CONTRA ROTAVIRUS AINDA SÃO EFETIVAS?

Entretanto, apesar das reduções observadas sobre as taxas de hospitalização e óbito, os estudos iniciais conduzidos no Brasil descreveram elevada proporção de casos de diarreia aguda por rotavírus com genótipo G2P[4],(12,13) uma cepa completamente heterotípica em relação à vacina adotada pelo PNI.

Tal fato levantou uma importante discussão em todo o mundo, com os seguintes questionamentos: será que houve uma coincidência temporal, uma vez que o G2P[4] estava circulando nos países com e sem a vacinação contra o rotavírus?(14) Ou foi resultado de uma pressão imunológica causada pela vacina monovalente, facilitando assim a seleção de genótipos para os quais os imunobiológicos têm menor eficácia?(15) É importante mencionar que, antes da introdução das vacinas, as cepas mais comuns em todo o mundo eram G1P[8], G9P[8] e, em menor proporção, G2P[4].(14,16,17) No entanto, assim como o Brasil, países como Bélgica,(18) Áustria(19) e Austrália(20) também relataram modificações semelhantes na circulação das cepas.

Genotipos mais prevalentes do rotavirus no brasil
Fonte: OMS

O elevado número de publicações criou uma excelente oportunidade para verificar de modo sistemático a efetividade das vacinas e modificações na ecologia dos rotavírus. Nessa linha, uma revisão acurada e a meta-análise de estudos conduzidos em países na América Latina mostraram que a efetividade das duas vacinas contra hospitalizações e diarreia grave por rotavírus ficou em torno de 74%.(21)

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Embora menor do que a eficácia reportada pelos ensaios clínicos que as licenciaram (cerca de 95%),(6,7) as vacinas rotavírus desempenham papel importante no controle da diarreia aguda em menores de 5 anos, assim como são responsáveis pelas reduções na carga da doença diarreica. Esses achados reforçam a importância de continuidade da vacinação em massa da população infantil e sua ampliação para localidades que ainda não tenham feito isso.

 

CENÁRIOS PRÉ E PÓS-INTRODUÇÃO DAS VACINAS

Como mencionado antes, a vigilância a respeito das vacinas rotavírus não se limitou a observar sua efetividade, mas também as modificações ocorridas sobre as cepas circulantes, o que criou também a oportunidade para avaliar o cenário pré e pós-introdução em larga escala. No geral, houve redução da proporção de casos decorrentes da cepa G1P[8] na América Latina, sendo que o G2P[4] passou a ser a combinação genotípica mais frequente onde havia sido introduzida a vacina monovalente.(21,22) Além disso, a análise dos dados demostrou que, após 2006 (ano de introdução da Rotarix® no Brasil), outras cepas heterotípicas têm sido detectadas, o que levanta outra vez a questão sobre a pressão seletiva deste tipo de vacina.(22)

 

OUTRAS VACINAS EM DESENVOLVIMENTO

Hoje, além das já citadas e mundialmente recomendadas Rotarix® e RotaTeq®, encontram-se em uso comercial, na Índia, a Rotasiil® (bovina-humana, G1, G2, G3, G4, G9 – Serum Institute of India, India and PATH) e a Rotavac® (monovalente atenuada neonatal G9P[11] – Bharat Biotech, da Índia, e PATH, dos EUA); e, na China, a Lanzhou Lamb Rotavirus (atenuada de vírus de ovelha, G9P[12] – Lanzhou Institute of Biological Products, da China) e a Rotavin-M1 (de vírus atenuado humano G1P[8] – Polyvac, do Vietnã).

Diversas vacinas estão em estágios distintos de desenvolvimento:

  • a pentavalente humana-bovina (G1, G2, G3, G4, G9), do Instituto Butantan (Brasil), e a hexavalente humana-bovina, do Wuhan Institute of Biological Products (China), estão com fase 1 publicada.
  • duas outras formas alternativas estão em desenvolvimento com boas possibilidades de alcançar alta eficácia: uma pelo uso oral de vírus humano não causador de manifestações clínicas G3P[6] (Murdoch Children’s Research Institute, da Austrália, e PT Biofarma, da Indonésia). A outra é a antiga RotaShield (primeira vacina usada de forma ampliada, em 1997, nos EUA), que está sendo testada no período neonatal (eficácia de 61%).
  • vacinas não replicantes de uso parenteral estão em análise pelo Centro de Prevenção e Controle de Doenças dos Estados Unidos (CDC) e PATH, com possíveis vantagens na eficácia e não associação com intussuscepção.

 

 

CONCLUSÃO

Diante das evidências apresentadas, pode-se concluir que as vacinas comercializadas atualmente são efetivas no controle da doença diarreica aguda por rotavírus, com substancial redução da carga da doença. No entanto, faz-se necessária a continuidade da vigilância dos casos que surgirem para monitorar a incidência de rotavírus e o aumento na proporção de cepas heterotípicas.

Por fim, é importante destacar a necessidade de investimento no desenvolvimento e produção de outras vacinas para suprir as possíveis falhas que poderemos ter com o tempo mais ampliado de uso das atuais.

 

REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS

  1. Platts-Mills JA, Babji S, Bodhidatta L, Gratz J, Haque R, Havt A, et al. Pathogen-specific burdens of community diarrhoea in developing countries: A multisite birth cohort study (MALED). Lancet Glob Heal. 2015;564-75.
  2. World Health Organization (WHO). World Health Statistics of the WHO. [Acesso em 17 jul 2018]. Disponível em: http:// www.who.int/gho/publications/world_health_statistics/2017/ EN_WHS2017_AnnexB.pdf.
  3. Davidson GP, Goller I, Bishop RF, Townley RR, Holmes IH, Ruck BJ. Immunofluorescence in duodenal mucosa of children with acute enteritis due to a new virus. J Clin Pathol. 1975;28(4):263–6.
  4. Cameron DJS, Bishop RF, Davidson GP, Townley RRW, Holmes IH, Ruck BJ. Rotavirus infections in obstetric hospitals. The Lancet. 1975; 306:124-5.
  5. Parashar UD, Hummelman EG, Bresee JS, Miller MA, Glass RI. Global illness and deaths caused by rotavirus disease in children. Emerg Infect Dis. 2003;9(5):565-72.
  6. Ruiz-Palacios GM, Pérez-Schael I, Velázquez FR, Abate H, Breuer T, Clemens SC, et al. Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. N Engl J Med [Internet]. 2006 Jan 5 [cited 2014 Jun 10];354(1):11–22.
  7. Vesikari T, Matson DO, Dennehy P, Van Damme P, Santosham M, Rodriguez Z, et al. Safety and efficacy of a pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine. N Engl J Med [Internet]. 2006 Jan 5;354(1):23-33.
  8. Richardson V, Hernandez-Pichardo J, Quintanar-Solares M, Esparza-Aguilar M, Johnson B, Gomez-Altamirano CM, et al. Effect of rotavirus vaccination on death from childhood diarrhea in Mexico. N Engl J Med. 2010;362(4):299-305.
  9. Gurgel RQ, Ilozue C, Correia JB, Centenari C, Oliveira SMT, Cuevas LE. Impact of rotavirus vaccination on diarrhea mortality and hospital admissions in Brazil. Trop Med Int Health [Internet]. 2011 Sep [cited 2014 Mar 8];16(9):1180-4.
  10. Tate JE, Panozzo CA, Payne DC, Patel MM, Cortese MM, Fowlkes AL, et al. Decline and Change in Seasonality of US Rotavirus Activity After the Introduction of Rotavirus Vaccine. Pediatrics [Internet]. 2009;124(2):465-71.
  11. Abou-Nader A, Sauer M, Steele AD, Tate JE, Atherly D, Parashar UD, et al. Global Rotavirus Vaccine Introductions and Coverage. Hum Vaccin Immunother. 2018;1-40.
  12. Gurgel RQ, Cuevas LE, Vieira SCF, Barros VCF, Fontes PB, Salustino EF, et al. Predominance of rotavirus P[4]G2 in a vaccinated population, Brazil. Emerg Infect Dis [Internet]. 2007 Oct [cited 2014 Nov 19];13(10):1571-3.
  13. Gurgel RQ, Correia JB, Cuevas LE. Effect of rotavirus vaccination on circulating virus strains. Lancet [Internet]. 2008 Jan 26 [cited 2015 Feb 3];371(9609):301-2.
  14. Linhares AC, Stupka JA, Ciapponi A, Bardach AE, Glujovsky D, Aruj PK, et al. Burden and typing of rotavirus group A in Latin America and the Caribbean: Systematic review and metaanalysis. Reviews in Medical Virology. 2011; 21:89-109.
  15. Matthijnssens J, Nakagomi O, Kirkwood CD, Ciarlet M, Desselberger U, Van Ranst M. Group A rotavirus universal mass vaccination: how and to what extent will selective pressure influence prevalence of rotavirus genotypes? Expert Rev Vaccines [Internet]. 2012 Nov [cited 2015 Feb 3];11(11):1347-54.
  16. Gurgel RQ, Cunliffe NA, Nakagomi O, Cuevas LE. Rotavirus genotypes circulating in Brazil before national rotavirus vaccination: a review. J Clin Virol [Internet]. 2008 Sep [cited 2014 Mar 8];43(1):1-8.
  17. Santos N, Hoshino Y. Global distribution of rotavirus serotypes/genotypes and its implication for the development and implementation of an effective rotavirus vaccine. Rev Med Virol [Internet]. 2005;15(1):29-56.
  18. Zeller M, Rahman M, Heylen E, De Coster S, De Vos S, Arijs I, et al. Rotavirus incidence and genotype distribution before and after national rotavirus vaccine introduction in Belgium. Vaccine [Internet]. 2010;28(47):7507-13.
  19. Paulke-Korinek M, Kundi M, Rendi-Wagner P, de Martin A, Eder G, Schmidle-Loss B, et al. Herd immunity after two years of the universal mass vaccination program against rotavirus gastroenteritis in Austria. Vaccine [Internet]. 2011;29(15):2791-6.
  20. Wang H, Menzies R, Macartney K. Changes in hospitalisations for acute gastroenteritis in Australia after the national rotavirus vaccination program. Med J Aust. 2012;197(8):453–7.
  21. Santos VS, Marques DP, Martins-Filho PRS, Cuevas LE, Gurgel RQ. Effectiveness of rotavirus vaccines against rotavirus infection and hospitalization in Latin America: Systematic review and meta-analysis. Infect Dis Poverty. 2016;5(1).
  22. Santos VS, Nóbrega FA, Soares MWS, Moreira RD, Cuevas LE, Gurgel RQ. Rotavirus Genotypes Circulating in Brazil Before and After the National Rotavirus Vaccine Program. Pediatr Infect Dis J [Internet]. 2017;37(3):1.

 

AUTORES

ricardo queiroz gurgelRICARDO QUEIROZ GURGEL

Professor titular de Pediatria. Coordenador do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Universidade Federal de Sergipe, Aracaju.

 

Victor Santana SantosVICTOR SANTANA SANTOS

Professor adjunto, Núcleo de Epidemiologia e Saúde Pública, Universidade Federal de Alagoas, Arapiraca.

 

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