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Associação Entre Vacinação e Infecção por Influenza Durante a Gravidez e Risco de Transtorno do Espectro Autista (JAMA Pediatr – 2017;17(1))

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O artigo escolhido para discussão esta semana foi retirado do Journal of the American Medical Association (JAMA) e trata de uma aflição recorrente em pediatria: a preocupação entre vacinações e o desenvolvimento de transtornos do espectro autista em crianças.

Questões éticas a respeito da vacinação em gestantes já foi tema de outro artigo discutido aqui anteriormente (Imunização Materna: Questões Éticas). A infecção materna por H1N1 na pandemia de 2009 gerou muitas internações, complicações e mortes entre a população gestante, de modo que a vacina começou a ser oferecida para essa população como forma de reduzirem-se esses riscos. Desde 2012, a vacinação contra influenza sazonal é recomendada universalmente para esse grupo pela Organização Mundial de Saúde.

Importância

Infecções maternas e febre durante a gravidez estão associadas ao aumento do risco para transtornos do espectro autista (TEA). A prevalência de infecção pelo influenza é grande ao redor de todo o mundo. Nos EUA, estima-se que mais de 200.000 pessoas sejam hospitalizadas por infecções respiratórias e problemas cardíacos, dentre os quais o influenza desponta como potencial agente causador.

Os trabalhos desenvolvidos até hoje apontam resultados conflitantes entre infecção materna por influenza e risco de desenvolvimento de TEA nos seus filhos. No entanto, muitos desses trabalhos apresentam problemas no que diz respeito ao tamanho das amostras (em geral pequenas) ou à confiabilidade no histórico de infecção materna pelo influenza (alguns utilizaram o método de “autorrelato” das participantes para isso, o que pode tanto supra quanto subestimar a incidência da doença). Estudos em modelos animais mostraram uma associação entre a ativação da resposta imune materna durante a gestação e anormalidades cerebrais e comportamentais na prole (similares àquelas observadas em crianças com TEA).

Os trabalhos desenvolvidos até hoje apontam resultados conflitantes entre infecção materna por influenza e risco de desenvolvimento de TEA

Outros artigos mostraram que a vacinação contra o influenza durante a gravidez reduz o risco de parto prematuro, de recém-nascidos pequenos para a idade gestacional e de baixo peso ao nascimento, além de prevenir infecção por influenza por até 6 meses nesses recém-nascidos. Apesar disso, os autores revelam que, até onde eles conhecem, nenhum estudo até o momento havia investigado a associação entre vacinação contra influenza durante a gravidez e TEA.

Objetivo

Investigar a associação entre infecção por influenza e vacinação durante a gravidez e risco de desenvolvimento de TEA nas crianças.

Desenho, esboço e participantes

Foi feito um estudo de coorte histórica pelos autores que incluiu 196.929 crianças nascidas numa instituição de saúde da Califórnia, chamada Kaiser Permanente Northern California (KPNC) de 1º de janeiro de 2000 a 31 de dezembro de 2010 com idade gestacional de pelo menos 24 semanas.

Exposições

Dados em relação a infecção e a vacinação maternas por influenza desde a data da concepção (definida como a data da última menstruação referida pelas gestantes mais 14 dias) até o nascimento foram obtidos a partir da base de dados de pacientes internados e ambulatoriais do KPNC. Infecção por influenza foi definida pelos códigos Classificação Internacional de Doenças, 9ª Revisão, Modificação Clínica ou por resultados positivos de testes laboratoriais. Quatro períodos de infecção pelo influenza e de vacinação contra o influenza foram definidos: o primeiro trimestre (1-12 semanas após a concepção), o segundo trimestre (13-28 semanas após a concepção), o terceiro trimestre (29 semanas após a concepção até o nascimento) e qualquer período durante a gravidez (da concepção até o nascimento).

Principais resultados e medidas

O desfecho principal foi o diagnóstico clínico de TEA (autismo, Asperger e transtorno do desenvolvimento persuasivo – não especificado) identificados pelos códigos 299.0, 299.8 ou 299.9 da Classificação Internacional de Doenças, 9ª Revisão, Modificação Clínica e gravados nos arquivos médicos eletrônicos do KPNC em pelo menos dois momentos desde o nascimento até junho de 2015.

Covariantes incluíram sexo da criança, ano de concepção no calendário, idade gestacional, índice de massa corporal materno durante a gravidez, idade materna ao nascimento, educação materna ao nascimento, raça/etnia maternas, diabetes gestacional, asma materna, hipertensão materna, doença autoimune e alergia maternas.

Resultados

Nesta coorte de 196.929 crianças, gripe (influenza) foi diagnosticada em 1.400 (0,7%) das mães e 45.231 (23%) receberam vacina contra influenza durante a gravidez (variando de um mínimo de 6% em 2000 até 58% em 2010). Uma pequena proporção de mulheres foram expostas tanto à vacinação quanto à infecção pelo influenza durante a gravidez (0,2%). A média de idade entre as mulheres vacinadas e não vacinadas foi de 31,6 (desvio padrão – DP: 5,2) e 30,4 (DP: 5,6) anos, respectivamente.

Um total de 3.103 (1,6%) crianças tiveram diagnóstico de TEA. Comparadas com crianças sem o diagnostico de TEA, crianças com TEA tenderam a ser do sexo masculino e nascidas com menos de 37 semanas. As mães dessas crianças tiveram maior chance de serem mais velhas e possuírem nível superior (universitário ou pós-graduação), além de terem maior probabilidade de asma, doenças autoimunes e hipertensão, bem como diabetes gestacional.

Após ajustes para covariantes, encontrou-se que a infecção materna pelo influenza (taxa de risco¹ [hazard ratio] ajustada: 1,04; IC95%: 0,68-1,58) ou vacinação contra influenza (taxa de risco ajustada: 1,10; IC95%: 1,00-1,21) em qualquer momento durante a gravidez não estiveram associados a aumento do risco para TEA.

Nas análises específicas por trimestre, vacinação contra influenza no primeiro trimestre foi o único período associado a aumento de risco para TEA (taxa de risco ajustada: 1,20; IC95%: 1,04-1,39). Entretanto, ao se ajustarem os dados para a multiplicidade de hipóteses testadas (n=8) com o teste de Bonferroni, chegou-se à conclusão de que essa associação pode ser devida ao acaso (P=0,1). Vacinação materna por influenza no segundo ou terceiro trimestres não esteve associada com aumento do risco para TEA.

Conclusões e relevância

Não houve associação entre infecção materna pelo influenza em qualquer momento durante a gravidez e aumento do risco para TEA neste estudo. Houve uma sugestão de aumento do risco para TEA entre as crianças cujas mães receberam vacina no primeiro trimestre, mas essa associação não foi estatisticamente significativa após ajustes para múltiplas comparações, indicando que tal achado pode ser devido ao acaso. Esses achados não provocaram mudanças na política ou nas práticas de vacinação, mas sugerem necessidade de novos estudos que relacionem vacinação materna por influenza e autismo.

Não houve associação entre infecção materna pelo influenza em qualquer momento durante a gravidez e aumento do risco para TEA neste estudo. Houve uma sugestão de aumento do risco para TEA entre as crianças cujas mães receberam vacina no primeiro trimestre, mas essa associação não foi estatisticamente significativa

É possível que dados médicos gravados possam subestimar infecções maternas por influenza porque alguns médicos desencorajam suas pacientes a procurar seus serviços nos casos de infecções virais.

Apesar da força deste estudo, os autores reconhecem suas limitações, considerando que os casos de TEA foram determinados através de dados diagnósticos gravados no sistema do serviço de saúde e não validados através de uma avaliação clínica padronizada para todos os casos (mas consideram que estudos prévios demonstraram que o principal preditor para um diagnóstico válido de TEA foi ter duas ou mais vezes a gravação desse diagnóstico nos arquivos médicos, sendo por isso consideradas apenas as crianças que tiveram tal diagnóstico gravado em pelo menos duas ocasiões do nascimento até julho de 2015). Também reconhecem que não foram consideradas as mulheres com infecções ou doenças subclínicas que não procuraram serviços médicos, e nem tinham os dados daquelas gestantes que se vacinaram fora das unidades da KPNC. Consideram ainda que, embora eles tenham controlado a maioria dos fatores de confusão relacionados a infecção e vacinação materna para influenza e TEA, os resultados obtidos podem ser influenciados por fatores de confusão desconhecidos ou os quais eles não puderam consideram em sua totalidade. Embora o estudo possua uma grande amostra, o número de crianças com TEA expostas às causas pesquisadas não foi grande o suficiente para fornecer estimativas estatísticas estáveis para a taxa de risco relativa a determinado trimestre associada a infecção pelo influenza. Por fim, ponderam que seus resultados possam ser devidos ao acaso uma vez que eles foram estatisticamente insignificantes após correções para múltiplas comparações.

O artigo na íntegra pode ser obtido por assinantes ou comprado através deste link.

Gostaram do artigo? O que vocês pensam sobre esses resultados? Mudariam a forma como orientam as mães/gestantes acerca das vacinações? Comentem! Compartilhem!


¹ Hazard ratio foi traduzida livremente como taxa de risco. Na análise estatística de artigos científicos, é usada de maneira semelhante ao risco relativo (os autores inclusive mencionam isso no texto).

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Antonio Portalped

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