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Insuficiência Hepática Aguda – Diagnóstico e investigação

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Apesar de rara em crianças, a insuficiência hepática aguda é um tema que gera dúvidas quanto ao diagnóstico.

O conhecimento sobre o diagnóstico é muito importante para que o paciente seja encaminhado de forma precoce a centros especializados com hepatologistas pediátricos e capazes de realizar transplante hepático, caso indicado. Confira todos os detalhes sobre o tema.

Como a encefalopatia hepática pode não ser clinicamente aparente como nos adultos, exceto em estágios finais da doença, por consenso, o Pediatric Acute Liver Failure Study Group (PALF) estabeleceu critérios para identificar pacientes com lesão hepática aguda suficientemente grave para justificar a avaliação em um centro terciário de transplante de fígado [1]. Os pacientes necessitam atenderem todos os pré-requisitos abaixo:

  • Início da insuficiência hepática dentro de oito semanas do início da doença hepática clínica, em um paciente sem evidência prévia de doença hepática crônica;
  • Evidência bioquímica de lesão hepática aguda [elevação do aspartato aminotransferase (AST) = Transaminase Glutâmico-Oxalacética (TGO), alanina aminotransferase (ALT) = Transaminase Glutâmico – Pirúvica (TGP) e / ou bilirrubina total e conjugada;
  • Coagulopatia não corrigida pela vitamina K [tempo de protrombina (TP) ≥ 15s ou razão normalizada internacional (RNI) ≥ 1,5];
  • RNI > 1,5 mas < 2,0 na presença de qualquer grau de encefalopatia ou RNI > 2 ou TP ≥ 20s na ausência de evidência clínica de encefalopatia.

Etiologia

Segundo literatura, cerca de 50% dos casos ficam sem definição etiológica e são classificados como de causa indeterminada. Para o restante dos casos pode se chegar a uma etiologia específica e são categorizados em grupos de doenças: infecciosas, imunológicas, metabólicas e relacionadas a toxinas ou medicamentos [1].

Nos países em desenvolvimento, as etiologias infecciosas, principalmente a Hepatite A, são as mais preponderantes. A depender da faixa etária e região onde habita pode haver variação das etiologias mais prevalentes, como exemplo temos como taxas mais elevadas de diagnóstico de erro inatos do metabolismo nos lactentes e de febre amarela no norte do país, como causas de falência hepática [1,3]. A identificação da causa é importante uma vez que algumas delas possuem tratamentos específico [3].

Abaixo as etiologias possíveis são divididas em categorias.

Infecciosas:

    • Hepatites A, B, C, D e E;
    • Vírus Epstein barr;
    • Citomegalovírus;
    • Herpes simples;
    • Enterovírus;
    • Adenovírus;
    • Herpes vírus humano tipo 6;
    • Parvovírus;
    • Influenza/Parainfluenza;
    • Paramixovírus;
    • Febre Amarela;
    • Dengue;
    • Hepatites infecciosas não virais: Neisseria meningitides , choque séptico e abscessos intra-abdominais e sepse portal com organismos entéricos, sífilis, Leptospirose. Em área endêmicas: brucelose, Coxiella burnetii (febre Q), Plasmodium falciparum e Entamoeba histolytica.

*Agentes infecciosos não virais raramente foram documentados como causa de insuficiência hepática, mas apesar da raridade, devem ser considerados cuidadosamente em todos os casos porque são potencialmente tratáveis.

*A sepse sistêmica ocasionalmente pode se apresenta de uma maneira indistinguível da insuficiência hepática aguda e é muito importante o seguimento com especialista e investigação minuciosa do caso para tentar diferenciá-las.

Drogas/Toxinas

    • Paracetamol;
    • Isonizazida;
    • Propiltiuracil;
    • Halotano;
    • Anticonvulsivantes: valproato,fenitína, carbamazepina e lamotrigina;
    • Antimicrobianos: amoxicilina+clavulonato, azitromicina e nitrofurantoína;
    • Amiodarona;
    • Ciclofosfamida;
    • Cocaína e Ecstasy;
    • Solventes industriais;
    • Toxicidade por cogumelo.

* Algumas dessas medicações dão reação idiossincrática, isto é, o efeito tóxico não é dose dependente

Alteração imunológica

    • Hepatite autoimune;
    • Linfo-histiocitose hemofagocítica;
    • Doença hepática aloimune gestacional (hemocromatose neonatal);
    • Disfunção das células Natural Killer.

Doenças Metabólicas Hereditárias

    • Galactosemia;
    • Tirosinemia;
    • Doença  de Niemann-Pick tipo C;
    • Defeito de glicosilação;
    • Doença mitocondrial;
    • Intolerância hereditária à frutose;
    • Defeitos do ciclo da uréia;
    • Doença de Wilson;
    • Protoporfiria;

Hipoperfusão hepática

    • Choque séptico;
    • Disfunção cardíaca (síndrome do coração esquerdo hipoplásico, cardiomiopatia, circulação extracorpórea);
    • Síndrome de Budd-Chiari (trombose da veia hepática);
    • Doença veno-oclusiva;
    • Drogas vasoconstritoras(cocaína e metanfetamina).

Outras

    • Leucemia;
    • Doença celíaca;

Determinação da Etiologia

Como existe tratamento para algumas causas específicas de insuficiência hepática, todo esforço deve ser feito para tentar identificar rapidamente sua etiologia, além disso, o diagnóstico fornece informações importantes sobre o prognóstico e pode influenciar na decisão sobre o transplante de fígado [1].

História detalhada onde deve constar:

  • O tempo do início dos sintomas(icterícia, alteração do estado mental, aparecimento de hematomas, vômitos e febre);
  • Exposição a contatos com hepatite infecciosa;
  • Transfusões de sangue;
  • Depressão, tentativas de suicídio e comportamentos de risco;
  • Medicamentos em uso ou disponíveis no domicilio;
  • Utilização de drogas intravenosas ou outras drogas recreativas que são hepatotóxicas(ecstasy, cocaína ou inalação de solventes);
  • História familiar de doença de Wilson, hepatite infeccios ou doenças autoimunes;
  • Em recém-nascidos, revisão dos registros maternos para riscos e testes para infecções congênitas;
  • Atraso no desenvolvimento e / ou convulsões, possibilidade de doença metabólica.

Exame físico pode auxiliar no diagnóstico, devem ser avaliados:

Exames 

  • Testes específicos para avaliação do fígado, grau de lesão e função: aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), bilirrubina total e conjugada, fosfatase alcalina, albumina, tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa), fibrinogênio e amônia [1,3].
  • Testes para avaliação de anormalidades hematológicas, renais, pancreáticas e eletrolíticas:  hemograma completo com diferencial, eletrólitos, gasometria arterial, glicemia, ureia, creatinina, amilase e lipase [1,3].
  • Avaliação da anatomia hepática e anormalidades vasculares – ultrassonografia abdominal com doppler [1,3]
  • Ecocardiograma – avaliação da função cardíaca como causa de insuficiência hepática
  • Investigação de encefalopatia – eletroencefalograma, tomografia computadorizada ou ressonância nuclear magnética [1,3]
  • Testes para determinar a causa da doença hepática – devem ser priorizados os testes específicos baseado na sua frequência  em cada faixa etária e prevalência de determinadas doenças na população. Assim, em lactentes jovens são mais prováveis encontrar erros inatos do metabolismo e doenças mitocondriais e nos mais velhos as doenças autoimunes [1,3]. Deve-se dar prioridade à identificação de condições que são passíveis de terapia específica.
      • Intoxicação pelo acetaminofeno dosar nivel sérico acetaminofeno tanto em casos documentados de ingestão como em casos de falência hepática aguda inexplicada em adolestesntes em que overdose possa ter ocorrido [1,3]
      • identificação Viral. Vírus Herpes simples –  teste para detecção do vírus da herpes simples no sangue por reação em cadeia da polimerase em todos os bebês, bem como em pacientes que foram expostos à atividade sexual, imunossuprimidos e presença de lesões vesiculares na pele ou lesões ulcerativas da faringe ou genitália. Também pode ser realizada cultura viral e / ou  imunofluorescência direta de quaisquer lesões vesiculares de pele ou de tecido hepático se uma biópsia for realizada [1].Sorologias para hepatites virais(A,B, C e E) toxoplasmose, rubéola, sífilis, Citomegalovírus, Epstein-barr e HIV [1,3].
      • Linfo-histiocitose hemofagocítica) – dosagem de ferritina, triglicerídeos e fibrinogênio para rastreamento desse distúrbio., sugerido nos pacientes < 5 anos com febre e citopenia em duas ou mais linhagens celulares [1].
      • Hepatite autoimune – anticorpo antinuclear, anticorpo antimúsculo liso,  anticorpos contra a fração microssomal de fígado e rim (anti-LKM) e dosagem de IgG total(estimado subtraindo a albumina sérica (mg / dL) da proteína sérica total (mg / dL). A hepatite autoimune é uma causa potencialmente tratável e deve ser considerada no início da avaliação, inclusive em crianças . *  os anticorpos podem ser encontrados em outras doenças, assim deve ter avaliação do hepatologista para que se chegue ao diagnóstico definitivo [1].
      • Doença de Wilson – dosagem de ceruloplasmina sérica, cobre sérico e dosagem de cobre na urina de 24h. Exame oftalmológico para pesquisa de anel de Kayser-Fleischer [1].
      • Defeitos metabólicos – Certos defeitos metabólicos relacionados ao metabolismo de carboidratos, ácidos graxos e proteínas são importantes para diagnosticar porque respondem ao controle dietético. Hepatopatias mitocondriais – como triagem inicial: glicose sérica, lactato, piruvato, amônia e creatinina quinase para triagem de. Em bebês e crianças menores, os aminoácidos séricos e o perfil de acilcarnitina devem ser incluídos na avaliação inicial. A análise de mutações genéticas também é importante na detecção de doenças mitocondriais e outras doenças hereditárias.  a triagem neonatal(teste do pezinho) deve ser checada [1].
            • Galactosemia – substância redutora na urina(triagem) e testes específicos como a galactose-1-fosfato uridil transferase nas hemácias antes que o paciente receba uma transfusão de sangue [1].
              • Tirosinemia – succinilacetona urinária [1].
              • Intolerância hereditária à frutose – teste de intolerância hereditária à frutose, para lacentes que apresentam falência hepática após exposição à frutose ou sacarose (em medicamentos, suco ou fórmula) [1].
      • Hemocromatose neonatal ou doença hepática aloimune gestacional – dosagem de ferritina, ressonância magnética para avaliação de deposição extra-hepática de ferro. Avaliar história de doença hepática neonatal ou morte em irmãos mais velhos e / ou se o grau de coagulopatia for mais grave do que a elevação da aminotransferas [1].
      • Deficiência de alfa-1 antitripsina – dosagem sérica de alfa 1 anti-tripsina [3].
  • Biópsia hepática  – devido ao risco de sangramento após uma biópsia percutânea e resultado da análise histopatológica ter valor limitado na determinação da estratégia de tratamento ou no estabelecimento do diagnóstico, a realização da biópsia hepática  varia amplamente entre as instituições. Atualmente com abordagem transvenosa(transjugular), as  biópsias do fígado são cada vez mais realizadas e reduziu-se  significativamente os riscos de hemorragia. A biópsia hepática pode ser considerada para os pacientes com suspeita de doença de Wilson se outros critérios diagnósticos forem inconclusivos ou para pacientes com insuficiência hepática indeterminada ou com marcador autoimune positivo para os quais a terapia com corticosteroides está sendo considerada [1]..
    • A maioria das causas de insuficiência hepática ( infecções virais, lesões tóxicas e isquêmicas e algumas doenças metabólicas) encontramos achados inespecíficos e o grau de necrose hepatocelular e seu padrão histológico variam por causa e por caso individual. A maioria das amostras de fígado mostra necrose confluente ou multilobular maciça, com ou sem um infiltrado inflamatório moderado e evidência de regeneração [1]..
    • Algumas características na biópsia podem sugerir um diagnóstico específico, no entanto, esses achados devem ser interpretados no contexto das outras características clínicas do paciente.
      • Esteatose – A esteatose hepática difusa é raramente observada em crianças, quando presente, a lesão típica é caracterizada por gordura hepatocelular em padrão microvesicular (pequena gota de gordura). A ausência de necrose celular associada à insuficiência hepática implica em falha de organela como causa. A presença desse padrão sugere um distúrbio mitocondrial, erro inato do metabolismo ou pode ser causada por toxinas ou drogas(valproato e amiodarona). A esteatose macrovesicular (gota grande de gordura) é observada em pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica(DHGNA) e não é reconhecida como uma causa de insuficiência hepatica. Dada a prevalência crescente de DHGNA na população pediátrica, esteatose macrovesicular pode ser um achado coincidente em insuficiência hepática. Não se sabe se a DHGNA aumenta o risco de um paciente ter lesão hepática por outros insultos(infecções ou medicamentos).  Esse padrão também pode ser observado na  doença de Wilson [1]..
      • Edema difuso dos hepatócitos, com apenas necrose pontual – associada com alguns erros inatos do metabolismo [1]..
      • ativação imune com a presença de um infiltrado enriquecido com células plasmáticas, perivenulite central e folículos linfoides com evidência de necrose hepática maciça são caracterísicas da hepatite autoimune [1].
      • Infiltrado denso de células T CD8-positivas – sugere desregulação imunológica que pode ser passível de terapia imunossupressora [1].

Tratamento

Não é objetivo desse post falar sobre o tratamento. Em breve será publicado esse tema.

O mais importante após o diagnóstico de insuficiência hepática é o encaminhamento precoce para centros com Hepatologista e Terapia Intensiva Pediátrica, onde possa prosseguir a investigação, fornecer suporte e, se indicado, a realização do transplante hepático.

A insuficiência hepática aguda requer internação em unidade de Terapia Intensica Pediátrica, pois é necessário monitorar e tratar suas possíveis complicações (encefalopatia hepática, edema cerebral, infecções, sangramentos e a síndrome de disfunção de múltiplos órgãos e sistemas). Esses pacientes devem ser assistidos até que haja recuperação da função hepática ou o paciente seja
submetido a um transplante de fígado [3].

Referências Científicas

1. Robert H Squires, Jr, MD, FAAP. Acute liver failure in children: Etiology and evaluation. UpToDate, Literature review current through: Sep 2020. | This topic last updated: Dec 09, 2019.

2. Robert H Squires, Jr, MD, FAAP. Acute liver failure in children: Management, complications, and outcomes. Literature review current through: Sep 2020. | This topic last updated: Dec 09, 2019.

3. Documento Científico SBP. Insuficiência Hepática Aguda em Crianças e Adolestentes, dezembro 2018

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Dr. Breno Nery

Médico pediatra especializado em medicina intensiva pediátrica, com graduação pela Universidade Federal de Pernambuco e especialização pela Unicamp.
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