Neonatologia

Sepse Neonatal — o Estado da Arte

Informações detalhadas sobre sepse e sepse neonatal, com causas, sintomas, métodos diagnósticos e terapias.

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Introdução à Sepse

A sepse, como é de amplo conhecimento, é uma das principais causas de mortalidade e morbidade neonatal. As suas manifestações clinicas podem variar de uma infecção subclínica até manifestações sistêmicas graves. Pode ser de origem materna (também conhecida como precoce) e pós-natal (também conhecida como tardia). O tempo de exposição, o local de inoculação, o estado imunológico do recém-nascido e a virulência do agente causador influenciam na expressão clínica da sepse neonatal. Isto é ainda mais evidente nos prematuros, devido à internação prolongada e à necessidade de procedimentos invasivos, o que aumenta consideravelmente o risco de infecção hospitalar.

 

Definição de Sepse Neonatal

O termo “sepse neonatal” é usado para designar uma infecção sistêmica, de origem bacteriana, viral ou fúngica, associada a alterações hemodinâmicas e outras manifestações clínicas. Entretanto, o termo “síndrome da resposta inflamatória sistêmica (systemic inflammatory response síndrome — SIRS)” também passou a ser usado para descrever sepse neonatal, pois as características clínicas da sepse podem ser induzidas por potentes citocinas pró-inflamatórias.

A sepse neonatal também é classificada como precoce ou tardia, dependendo do início do episódio. Manifestações clínicas de início precoce geralmente aparecem dentro das primeiras 72 horas da vida. As infecções de início precoce são adquiridas antes ou durante o parto e geralmente representam transmissão vertical da mãe para o bebê.

As infecções de início tardio ocorrem após 3 a 7 dias de vida e são atribuídas aos organismos adquiridos a partir da interação com o ambiente hospitalar ou comunidade. Em recém-nascidos internados em UTI Neonatal, a definição de sepse de início tardio pode ser aplicada a qualquer episódio de sepse do nascimento à alta hospitalar, independentemente da idade no momento do episódio.

Importante lembrar que, apesar das infecções por Streptococcus agalactiae (GBS) geralmente se manifestam na primeira semana de vida, podem se manifestar, também, com até 3 meses.

 

O ESTUDO

  • Neonatal sepsis
  • Dr Andi L Shane, MD, Dr Andi L Shane, Dr Andi L Shane, Prof Pablo J Sánchez, MD, Prof Barbara J Stoll, MD
  • The Lancet. 20 April 2017

 

Sepse Neonatal Precoce

A sepse neonatal precoce pode ocorrer por via transplacentária, sendo mais comum ocorrer devido à ascensão das bactérias da flora vaginal após a ruptura de membranas ovulares. Ou seja, os recém-nascidos podem ser infectados quando expostos a patógenos como bactérias, vírus e fungos durante a passagem pelo canal vaginal.

A corioamnionite trata-se de uma inflamação aguda das membranas fetais, geralmente em função de uma infecção bacteriana. A síndrome clínica de corioamnionite inclui sinais e sintomas maternos como febre, leucocitose, secreção vaginal fétida e dor abdominal baixa, associada a taquicardia fetal. Ureaplasma parvum e Ureaplasma urealyticum são os germes mais comumente isolados em placentas com corioamnionite. Alguns autores têm correlacionado a colonização por Ureaplasma spp do trato respiratório de bebês prematuros com displasia broncopulmonar.

 

Sepse Neonatal Tardia

Durante os três primeiros meses de vida, o sistema de imunidade inata inclui fagócitos, células natural-killer, células apresentadoras de antígenos e o sistema complemento para a defesa contra patógenos. A função diminuída dos neutrófilos e as baixas concentrações de imunoglobulinas aumentam a suscetibilidade de recém-nascidos prematuros a infecções invasivas. O contato com profissionais de saúde, membros da família, fontes nutricionais e equipamentos contaminados acaba por representar oportunidades de exposição a patógenos. A contaminação das mãos é a principal fonte de infecções pós-natais em bebês admitidos em unidades neonatais, o que reforça a importância da higienização adequada das mãos.

Infecções de corrente sanguínea ocorrem com maior frequência em recém-nascidos com acesso venoso central, geralmente por bactérias Gram positivas, principalmente Staphylococcus coagulase-negativos. A maioria dos casos de meningite é de infecções tardias por via hematogênica, através do plexo coroide. São pouco frequentes os casos de meningite por contiguidade, devido à contaminação de defeitos de tubo neural ou dispositivos ventriculares. Formação de abscessos, ventriculite, infartos sépticos, hidrocefalia e efusão subdural são complicações de meningite que são mais frequentes em recém-nascidos.

 

Causas de Sepse Neonatal

Menos frequente são as infecções por Listeria monocytogenes, Haemophilus influenzae e bacilos Gram negativos, bem como a infecção por Candida spp, geralmente associada a exantema eritematoso.

A sepse neonatal pode ser resultado de infecção causada por bactérias, vírus ou fungos. Os microrganismos mais comumente associados a sepse neonatal precoce são o Streptococcus do grupo B (GBS) e a Escherichia coli. Numa amostra de 400.000 nascimentos de 2006 a 2009, foram registrados 0,98 casos de sepse precoce para cada 1.000 nascimentos, sendo 43% por GBS (73% eram RNs a termo) e 29% por E. coli (81% eram RNs prematuros).

A mortalidade por sepse precoce é inversamente proporcional à idade gestacional. Apesar de 9% dos RNs com sepse por GBS e 33% dos RNs com infecção por E. coli terem evoluído ao óbito, após o ajuste por idade gestacional esse estudo demonstrou que o Streptococcus agalactiae continua sendo o patógeno mais frequente na sepse precoce.

Em unidades de terapia intensiva neonatal, o Staphylococcus coagulase-negativo é o germe mais comumente isolado em sepses tardias. Staphylococcus aureus também tem sido isolado em infecções tardias, mais comumente em RNs com cateter venoso central. Num estudo em 13 UTIs neonatais do Reino Unido, ocorreram 117 episódios de infecção por S. aureus, sendo destes apenas 7% por MRSA. A idade gestacional média desses bebês era de 27 semanas e o peso de nascimento médio de 850 g.

Outros germes pouco frequentes na sepse tardia são

  • Streptococcus pyogenes,
  • Neisseria gonorrhaeae,
  • Enterococcus faecalis 
  • e, em recém-nascidos provenientes da comunidade, Streptococcus pneumoniae.

Em áreas com recursos escassos, há um predomínio de infecções por Gram negativos.

 

As infecções virais ocorrem com maior frequência por Herpes simplex vírus (HSV) e enterovírus, ambos mais associados à sepse de apresentação tardia. A infecção neonatal por Herpes (HSV-1 ou HSV-2) está associada a importante morbimortalidade. A apresentação clinica é similar à sepse bacteriana, mais localizada em pele, olhos, boca e SNC. Ela pode se apresentar de forma disseminada, acometendo fígado, pulmões, glândulas adrenais, com início entre 5 a 9 dias de vida. Infecções por enterovírus podem levar à meningoencefalite, miocardite, hepatite, se apresentando com baixa ingesta, letargia, febre, irritabilidade e icterícia.

As infecções fúngicas têm sido implicadas em um número cada vez maior de infecções sistêmicas, geralmente adquiridas durante a internação de bebês prematuros na UTI Neonatal. Candida spp é o terceiro germe mais comum em infecções neonatais tardias em RNs menores de 1.500 g. Candida parapsilosis é o patógeno mais comumente relacionado a infecções em RNs com cateter venoso central. Como fatores de risco para infecção fúngica estão incluídos: prematuridade, colonização gastrintestinal, cateterismo umbilical venoso, uso de emulsão lipídica parenteral, uso de corticosteroides pós-natal, uso de medicações antiácidas e a presença do tubo orotraqueal.

 

Fatores de risco do recém-nascido

Os fatores de risco mais importantes para sepse neonatal são baixo peso ao nascer e prematuridade. Bebês prematuros têm 3 a 10 vezes maior incidência de infecção em comparação aos bebês a termo, pois prematuros apresentam disfunção imunológica e ausência de anticorpos IgG maternos adquiridos por via transplacentária. Além disso, prematuros necessitam de cateteres venosos, intubação orotraqueal e outros procedimentos invasivos que quebram os mecanismos de barreira do recém-nascido.

Fatores de risco maternos

A história materna oferece informações importantes sobre a exposição a doenças, colonização bacteriana, imunidade e o risco obstétrico (prematuridade, rotura prematura de membranas ovulares por mais de 18 horas, corioamnionite e infecção do trato urinário). A aspiração ou ingestão de bactérias no líquido amniótico pode levar à pneumonia congênita ou infecção sistêmica, com manifestações antes do parto (estresse fetal e taquicardia), durante o parto (apneia, desconforto respiratório e choque) ou após um período de latência de poucas horas até 1–2 dias (desconforto respiratório, instabilidade hemodinâmica e choque). Não se pode esquecer, também, que a bacteriúria materna por GBS representa um risco considerável de aquisição de infecção neonatal por GBS.

Quando o recém-nascido necessita de ressuscitação em sala de parto, incluindo intubação orotraqueal e cateterismo umbilical, pode ocorrer translocação de bactérias maternas durante os procedimentos de reanimação.

 

Sinais e sintomas de sepse neonatal

Recém-nascidos com sepse bacteriana podem apresentar sinais e sintomas ou sinais focais de infecção, conforme resumido no quadro abaixo:

SINTOMAS
Sintomas GeraisFebre, instabilidade térmica (>37,7 °C ou <35,5 °C), “não está bem”, pouca aceitação da dieta, edema, pústulas na pele, hiperemia periumbilical, hiperemia ou edema articular
Sistema GastrintestinalDistensão abdominal, vômitos, diarreia ou hepatomegalia
Sistema RespiratórioApneia, dispneia, taquipneia (frequência respiratória > 60 irpm), esforço respiratório (batimento de aletas nasais, retração sub ou intercostal)
Sistema RenalOligúria
Sistema CardiovascularPerfusão capilar diminuída, palidez, moteamento da pele, extremidades frias, sudorese, taquicardia, hipotensão, pulsos de amplitude reduzida, bradicardia
Sistema Nervoso CentralIrritabilidade, letargia, convulsões, hiporreflexia, hipotonia, reflexos primitivos anormais, respiração irregular, fontanela abaulada, choro estridente
Sistema HematológicoIcterícia, esplenomegalia, palidez, petéquias, púrpuras, sangramento ativo

 

Complicações tardias de sepse neonatal, que podem significar disfunção de múltiplos órgãos, podem incluir:

  • insuficiência respiratória,
  • hipertensão pulmonar,
  • disfunção cardíaca,
  • choque,
  • falência renal,
  • insuficiência hepática,
  • edema cerebral,
  • hemorragia ou insuficiência adrenal,
  • disfunção de medula óssea (neutropenia, trombocitopenia, anemia) e
  • coagulação intravascular disseminada.

 

Diagnóstico laboratorial por culturas

Tradicionalmente, a confirmação laboratorial de sepse neonatal é feita por meio do isolamento do germe em líquidos corporais normalmente estéreis, como sangue, urina, líquido pleural ou peritoneal e fluido articular.

Para otimizar o diagnóstico, a coleta de hemocultura deve ser realizada de forma asséptica, obtendo pelo menos 0,5 a 1 mL de sangue, preferencialmente de dois sítios de punção periférica. Na presença de cateter venoso central, também deve ser realizada, simultaneamente, coleta de sangue do acesso venoso. A diferença do tempo de positividade das culturas facilita a identificação da bacteremia periférica versus infecção relacionada a cateter venoso central.

A realização de punção lombar é fundamental para avaliação da sepse neonatal em pacientes sintomáticos, pois pode ser detectado o germe no líquor antes mesmo de ser identificado no sangue.

Infecções do trato urinário (ITUs) não ocorrem com menos de 72 horas de vida; logo, não devem fazer parte do rastreamento inicial de sepse precoce. Entretanto, ITUs são comuns em recém-nascidos maiores, devendo ser considerada a coleta de urinocultura (por cateterismo ou punção suprapúbica) em bebês com sepse tardia.

 

Diagnóstico independente de culturas

A técnica de PCR é altamente sensível e rápida, podendo ser aplicada diretamente em fluidos corporais, sem a necessidade de ser realizada primeiramente a cultura do líquido corporal. Sistemas de amplificação quantitativa (qPCR) têm alto valor preditivo negativo, com liberação rápida de resultados. Entretanto, sua desvantagem é que esta técnica é incapaz de distinguir uma infecção em atividade de uma infecção recente em resolução. Além disso, há a possibilidade de detecção de contaminantes, sendo por isso pouco utilizada.

Uma outra forma de diagnóstico não baseada em culturas, mais comumente utilizada, é a contagem total e diferencial de leucócitos, a contagem total e de leucócitos imaturos e a relação de neutrófilos imaturos por totais. A contagem total de leucócitos tem baixa sensibilidade, porém a relação entre neutrófilos imaturos por totais na razão maior que 0,2 é sugestiva de infecção bacteriana. O maior benefício da contagem de leucócitos é seu valor preditivo negativo quando seu resultado é normal, em especial quando colhido nas primeiras 12 horas de vida e seriado numa coleta 24 horas após a primeira coleta.

Outros testes são capazes de medir resposta inflamatória, tais como: proteína C reativa (PCR), procalcitonina, haptoglobina, fibrinogênio, marcadores proteômicos de líquido amniótico, citocinas inflamatórias (incluindo interleucina 6 e 8 e fator de necrose tumoral alfa [TNF-α]), além de células marcadoras de superfície (CD14 e CD64).

 

A PCR tem sido utilizada como marcador de resposta humoral a uma infecção bacteriana. Como a síntese hepática de PCR demora para produzir concentrações séricas no início do processo infeccioso, o método não tem boa sensibilidade no inicio do quadro. Por isso, o ideal é a coleta seriada de PCR (conhecida como “curva de PCR”) em combinação com a coleta de outros marcadores de resposta inflamatória, como a procalcitonina e interleucinas 6 e 8 para melhorar a acurácia de detecção do processo infeccioso. Assim como a contagem de leucócitos, a curva de PCR negativa apresenta alto valor preditivo negativo, oferecendo condição para suspensão do uso da antibioticoterapia.

ESTUDO

Um estudo populacional realizado nos EUA dividiu os recém-nascidos em 3 grupos de estratificação de risco: “administrar antibióticos”, “colher exames e observar” e “apenas observar”. A aplicação deste esquema reduziu o tratamento para sepse neonatal precoce de 80.000 a 240.000 recém-nascidos, anualmente. Uma calculadora capaz de predizer a probabilidade de sepse neonatal precoce e ajudar na decisão de iniciar antibioticoterapia está disponível em: https://neonatalsepsiscalculator.kaiserpermanente.org/

 

Terapia empírica

A terapia empírica deve levar em consideração o tipo de infecção (sepse precoce ou tardia), a anamnese e o exame físico completo, sem contar a coleta de culturas antes do inicio da antibioticoterapia. Em pacientes em choque séptico, o inicio da administração de antibióticos não deve ser retardado.

Em casos de sepse neonatal precoce, o tratamento empírico consiste de Ampicilina associada a um aminoglicosídeo (geralmente Gentamicina), porém em casos de suspeita de meningite, deve-se associar uma cefalosporina de terceira geração (preferencialmente Cefotaxima). Deve-se evitar o uso de Piperacilina-tazobactam para o tratamento de pacientes com meningite, pois possui baixa penetração em SNC; nesses casos de meningite, pode-se optar pela Ampicilina-sulbactam.

Infecções relacionadas à assistência em saúde (IRAS) em UTIs Neonatais são geralmente associadas com Staphylococcus coagulase-negativos, por isso a terapia inicial para casos de sepse neonatal tardia em pacientes não colonizados por MRSA deve combinar um antibiótico β-lactâmico antiestafilococos, como a Oxacilina, com um aminoglicosídeo, de preferência a Amicacina (seu uso é preferido ao uso de Cefalosporinas, pois a Amicacina reduz o risco de resistência bacteriana). Deve-se considerar o uso de cefalosporinas quando há suspeita de meningite. Cogitar o uso de carbapenêmicos se o paciente tiver recebido recentemente tratamento com uma cefalosporina de terceira geração.

Infecções fúngicas devem ser tratadas agressivamente quando suspeitadas e confirmadas. A terapia empírica com Anfotericina B deoxicolato pode ser considerada em recém-nascidos com alto risco de desenvolver candidíase invasiva, como recém-nascidos prematuros extremos. Anfotericina lipossomal ou Equinocandina (Caspofungina ou Micafungina) devem ser consideradas para candidíase hepática ou esplênica. O Fluconazol é efetivo nas infecções causados por germes suscetíveis.

Uma vez que o germe causador da infecção tenha sido identificado e conhecido seu perfil de resistência antimicrobiana, deve ser ajustado seu esquema de antibióticos para cobertura do tratamento. Ampicilina é efetiva contra o GBS e L. monocytogenes, geralmente associada a Gentamicina para ação em sinergismo no SNC. Enterococos também são sensíveis à Ampicilina associada à Gentamicina, porém infecções por enterococos resistentes à Ampicilina devem ser tratadas com Vancomicina sem associação com aminoglicosídeo.

As infecções comprovadas por Staphylococcus coagulase-negativo devem ser tratadas com Vancomicina. Bacteremia persistente por Staphylococcus coagulase-negativo, sem dispositivo, pode se beneficiar da associação com Rifampicina. Linezolida e Daptomicina devem ser reservadas para falha de tratamento aos antibióticos de primeira linha.

Para infecções por bacilos Gram negativos, a Ampicilina (se suscetível) ou Amicacina são suficientes para o tratamento empírico; entretanto, se há suspeita de meningite, deve-se optar por cefalosporina de terceira e quarta geração (Cefotaxima, Ceftazidima ou Cefepima se a cobertura para Pseudomonas spp for necessária) ou carbapenêmicos. Infecções por germes produtores de ESBL (β-lactamase de espectro expandido) são mais bem tratadas com carbapenêmicos, mas pode-se considerar o uso de Cefepima. Infecções causadas por germes da família das Enterobacteriacaea (à qual pertencem bactérias bastante conhecidas, como E. coliSalmonella, Proteus, Shiguella e Yersinia), produtores de carbapenemase, necessitam de avaliação da Comissão de Controle de Infecções Hospitalares (CCIH) do hospital, pois pode ser necessário o uso de Colistina, Tigerciclina ou aminoglicosídeo. Clindamicina, Ampicilina-sulbactam e Metronidazol são apropriados para tratamento de infecções por anaeróbios (em infecções de SNC, deve-se dar preferência ao Metronidazol).

Deve-se considerar um tempo mínimo de tratamento de 7 dias para infecções de corrente sanguínea, 14 dias para meningites por bactérias Gram positivas e 21 dias para meningites por germes Gram negativos.

 

Terapias adjuvantes

Terapias que aumentam o número e melhoram a função dos neutrófilos, como…

  • imunoglobulina humana,
  • fator de estimulação de macrófagos e
  • transfusão de granulócitos

…não demonstraram efeito na morbidade e mortalidade a longo prazo.

 

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Dr. Daniel Hilário

Médico formado pela Universidade Federal Fluminense -UFF. Residência médica em Pediatria - UERJ/HUPE. Residência médica em Neonatologia - IFF/FIOCRUZ. Título de Especialista em Pediatria e Neonatologia - SBP/AMB (2008/09). Título de especialista em Terapia Intensiva Pediátrica - AMIB (2016). Mestrado em Ciências da Saúde - IFF/FIOCRUZ. Médico Neonatologista - Tecnologista em Saúde - IFF/FIOCRUZ. Médico Neonatologista - Maternidade Escola da UFRJ.

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