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Síndrome DRESS — Você Já Ouviu Falar sobre essa Doença?

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Detalhes sobre a Síndrome da Farmacodermia com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos (DRESS) e últimas atualizações da literatura médica.

Doenças exantemáticas são um problema comum em Pediatria. Tradicionalmente, foram classificadas, de acordo com sua ordem de descoberta e definição, em:

  • Primeira doença: sarampo;
  • Segunda doença: escarlatina;
  • Terceira doença: rubéola;
  • Quarta doença: doença de Filatov-Dukes;
  • Quinta doença: eritema infeccioso;
  • Sexta doença: exantema súbito.

Entretanto, sabemos que muitas doenças exantemáticas, febris ou não, acometem a população pediátrica. Além disso, embora alguns sinais clínicos nos permitam diferenciar umas das outras, muito frequentemente eles estão sobrepostos, dificultando o diagnóstico. Isso é particularmente preocupante quando lidamos com doenças que necessitam de um cuidado especial ou de tratamento específico.

Hoje discutiremos a Síndrome da Farmacodermia com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic SymptomsDRESS), ainda pouco conhecida pelos pediatras.

 

SÍNDROME DRESS – CARACTERÍSTICAS GERAIS

A introdução de novas drogas nas últimas décadas levou a uma ampla variedade de reações cutâneas e sistêmicas. Quando a fenitoína foi introduzida nos anos 1940, vários relatos de casos de linfadenopatia se seguiram. A biópsia desses linfonodos revelava um aspecto linfomatoso, sendo que o termo pseudolinfoma induzido por drogas foi cunhado por Satlztein. A fenitoína foi seguida pela introdução de outro anticonvulsivante, a carbamazepina, cujas reações incluíam exantema, febre e linfadenopatia. A essas reações foi dado o nome de síndrome da hipersensibilidade ao anticonvulsivante. Logo depois, várias outras drogas demonstraram manifestações semelhantes, estabelecendo-se o termo de síndrome da hipersensibilidade para descrevê-las. [1]

O termo DRESS foi cunhado em 1996 por Bocquet et al. (Semin Cutan Med Surg 1996; 15:250) [2] para descrever uma síndrome potencialmente fatal ocorrida após exposição a medicamentos e caracterizada por:

  • exantema,
  • febre,
  • alterações em exames laboratoriais (eosinofilia e/ou linfocitose atípica) e
  • envolvimento de órgãos internos.
Consegue-se estabelecer uma relação causal com drogas em cerca de 80% dos casos, sendo que 10–20% a causa permanece criptogênica.

Essa descrição perdura até hoje, apesar de novos estudos terem demonstrado algumas particularidades em relação à doença. Sua incidência é bastante variável. Um estudo prospectivo indiano conduzido por 7 anos demonstrou uma incidência anual de 0,9/100.000 casos na população geral. Outros estudos revelaram uma variação de 1 a 5/10.000 pacientes expostos a anticonvulsivantes, especialmente à carbamazepina e fenitoína, até 1/300 adultos e 1/100 crianças expostos à lamotrigina. [3]

Um padrão muito interessante da síndrome DRESS e que a diferencia de outras farmacodermias é o longo intervalo entre a exposição às drogas e o início do aparecimento do exantema e demais sintomas. Este intervalo costuma ser de cerca de 2–6 semanas, em contraste com 4–9 dias para as erupções morbiliformes e 4–28 dias para síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica [4]. Alguns artigos citam até mesmo o intervalo de 2–8 semanas entre a exposição e manifestações clínicas [1].

 

Sendo assim, ao lidarmos com um caso de exantema suspeito de farmacodermia, é importante que se conste no interrogatório não apenas o passado recente do uso de medicamentos, mas também também aqueles que o paciente recebeu até 1 mês e meio a 2 meses antes do aparecimento da erupção cutânea.

 

DROGAS ASSOCIADAS À SÍNDROME DRESS

A tabela abaixo, exclusiva do PortalPed, mostra as principais drogas relacionadas à síndrome DRESS:

Tabela 1 – Drogas mais frequentemente associadas ao desenvolvimento de síndrome DRESS. As drogas destacadas em negrito representam as mais comumente citadas como fator causal

 

SÍNDROME DRESS – PATOGÊNESE

A patogênese da síndrome DRESS ainda não é completamente entendida. Sabe-se que há uma forte resposta imunológica específica à droga responsável pelo quadro, com ativação de linfócitos T. Na fase aguda, há proliferação de linfócitos T ativados, incluindo CD4 e CD8, além de um aumento na população de linfócitos T reguladores. Essas últimas células têm basicamente a função de suprimir e regular o sistema imunológico, além de manter a tolerância a elementos do próprio organismo [5].

Acredita-se que essa proliferação de células T reguladoras seja a responsável por outra característica muito comum nos casos de DRESS: a reativação de diversos vírus do grupo herpes (herpesvírus humano [HHV]-6, HHV-7, Epstein-Barr vírus [EBV] e citomegalovírus [CMV]). Desses, o mais comum é o HHV-6, que pode ser detectado em até 80% dos casos. [3] Por esse motivo, alguns autores japoneses defendem a detecção da atividade desse vírus como critério diagnóstico para a síndrome DRESS, ainda que os critérios sugeridos não contenham esse item. Suspeita-se também que a recidiva desses vírus possa ter implicações na patogênese da DRESS, contribuindo para seu fenótipo e sua gravidade.

Vários estudos têm demonstrado uma relação de certos haplótipos HLA em determinadas populações e o risco de desenvolvimento de DRESS. O risco pode ser de até 25% para indivíduos que tiveram parentes de primeiro grau que desenvolveram essa síndrome [6].

A reativação de diversos vírus do grupo herpes é uma das características mais comuns da DRESS

 

DRESS – APRESENTAÇÃO CLÍNICA

Pápulas eritematosas no peito e na face de uma criança com DRESS. Fonte

Como dito, geralmente a erupção cutânea se inicia após 2–6 (até 2–8) semanas do contato com a droga indutora, ainda que não se possa excluir DRESS se os sintomas se iniciarem antes desse período.

O exantema começa como morbiliforme, que rapidamente progride para um eritema infiltrativo, difuso e confluente, com acentuação folicular. A face e a parte superior do tronco são os locais inicialmente acometidos. Sugere-se DRESS quando a erupção atinge mais de 50% da área de superfície corporal e/ou inclui duas ou mais dessas características:

  • edema facial,
  • lesões infiltrativas,
  • descamação e
  • púrpura [4].

Pode haver, numa pequena porção dos casos, aparecimento de bolhas, vesículas, pústulas ou até mesmo dermatite esfoliativa.

O edema facial surge em metade dos casos e caracteristicamente é simétrico, persistente e associado ao eritema. Pode ocorrer acometimento de membranas mucosas em metade dos casos, mais frequentemente na boca ou na faringe (e raramente em mais de um sítio), caracterizado por inflamação e dor locais, com ou sem ulceração [7]. Sendo assim, cuidado deve ser tomado para não se confundir esses quadros com escarlatina.

Edema de face. Fonte

Sintomas sistêmicos se caracterizam por febre (38 a 40 ºC), queda do estado geral, linfadenopatia e sintomas relacionados ao envolvimento visceral.

O envolvimento de órgãos internos acontece em cerca de 90% dos pacientes, sendo o mais comum o fígado (60–80% dos casos, com elevação das transaminases e da fosfatase alcalina [FA], sinais de disfunção hepática [aumento de bilirrubinas e alteração do coagulograma] e até mesmo com sinais de encefalopatia pela hepatite aguda, com alteração do nível de consciência). Hepatites graves são as principais causas das mortes relacionadas à síndrome DRESS. Outros órgãos frequentemente acometidos são os rins (10–30% dos casos, com nefrite intersticial aguda, aumento dos níveis de ureia e creatinina e proteinúria discreta, além de eosinofilia em análise de sedimento urinário) e os pulmões (5–25% dos casos, com sintomas inespecíficos como tosse e taquidispneia). [4] Virtualmente, todos os órgãos do corpo podem ser acometidos.

Hepatites graves são as principais causas das mortes relacionadas à síndrome DRESS.

DRESS nos exames laboratoriais

Laboratorialmente, as anormalidades incluem leucocitose com eosinofilia (>700/mcL — 50–90% dos casos), linfocitose atípica mono-like (30–70% dos casos), aumento da alanina aminotranferase/transaminase glutâmico pirúvica (ALT/TGP — 80% dos casos, aumentada duas vezes o limite superior de normalidade), aumento da FA (1,5 vezes o limite superior de normalidade) e reativação do HHV-6 e outros vírus (40–60% dos casos).

 

Geralmente, a erupção cutânea se resolve gradualmente após a retirada da droga responsável, ao longo de 6–9 semanas, até a remissão completa. Em até 20% dos casos, a doença pode se estender por meses em uma sucessão de remissões e recidivas. Esses casos geralmente se associam a envolvimento mais grave do fígado, à presença de linfocitose atípica e à reativação do HHV-6 [4].

 

Assim, devemos suspeitar de síndrome DRESS sempre que o paciente se apresentar com exantema rapidamente progressivo associado a queda do estado geral e febre, especialmente naqueles que fizeram uso de medicamentos (particularmente aqueles listados na tabela 1 acima) nas últimas 2–6 semanas.

 

DRESS — ESCORE DIAGNÓSTICO

Para nos auxiliar a confirmar ou excluir um caso suspeito de DRESS, foi criado um escore chamado European Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions (RegiSCAR), listado a seguir. Ele classifica o caso em questão como excluído (<2 pontos), possível (2–3 pontos), provável (4–5 pontos) e definido (≥6 pontos).

Tabela 2 – RegiSCAR

TRATAMENTO E PROGNÓSTICO

A base do tratamento da síndrome DRESS é a identificação e suspensão imediata da droga responsável pela injúria. Caso a medicação seja um anticonvulsivante, o ácido valproico pode ser considerado como substituição para aqueles pacientes que não podem permanecer sem a droga antiepiléptica.

Os casos mais graves podem necessitar de hospitalização. Existe uma controvérsia em relação ao uso de corticoides no tratamento. Uma revisão publicada em 2011 pelo The American Journal of Medicine (AJM) [3] analisou 131 artigos, todos com relatos do uso de corticoides sistêmicos associados à suspensão da medicação agressora como tratamento. Muitos desses trabalhos, no entanto, não informavam a dose ou tipo de corticoterapia utilizada. O site UpToDate não recomenda o uso sistêmico dessas drogas para os casos que não têm acometimento grave de órgãos, para os quais o tratamento deve ser sintomático, quando necessário. Para alívio do prurido e da inflamação da pele, recomendam o uso de corticoides tópicos de potência alta ou super alta.

Nos pacientes com acometimento grave de órgãos, o UpToDate recomenda uso de corticoides sistêmicos apenas no caso de envolvimento dos pulmões e dos rins (prednisona/prednisolona na dose de 0,5 a 2 mg/kg/dia) até a melhora clínica, com retirada gradual ao longo de 8–12 semanas. [4] Para o fígado, refere não haver consenso sobre sua utilização. A revisão do AJM traz que, nos casos muito graves que evoluíram para óbito, todos eles com acometimento hepático, o uso de corticoide não preveniu esse desfecho. Sendo assim, não há consenso para seu uso, embora todos os autores tenham-no prescrito [3].

O potencial ameaçador da vida da síndrome DRESS é elevado.  A mortalidade da doença gira em torno de 10%.

Menos relatos ainda há em relação ao uso de outros imunossupressores, como a ciclosporina, cuja indicação se daria apenas para aqueles casos graves em que não se pode utilizar o corticoide. Imunoglobulinas endovenosas tiveram relatos de benefícios para alguns pacientes e prejuízos para outros, não sendo amplamente indicadas até que haja novas evidências sobre elas [3]. Medicações antivirais para HHV-6 ou CMV, como ganciclovir, foscarnet ou cidofovir, só têm indicação para aqueles pacientes em que a reativação viral for comprovada e que suspeita-se estar contribuindo para a gravidade do quadro [4].

Nos casos em que a erupção cutânea com descamação for importante, os pacientes deverão ser conduzidos como se fossem grandes queimados, com atenção à fluidoterapia endovenosa.

O potencial ameaçador da vida da síndrome DRESS é elevado e a mortalidade da doença, a despeito de todo o suporte, gira em torno de 10% [1].

 

 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

  1. Choudhary S, McLeod M, Torchia D et al. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) Syndrome. J Clin Aesthet Dermatol. 2013 Jun; 6(6): 31–37
  2. Bocquet H, Bagot M, Roujeau JC. Drug-induced pseudolymphoma and drug hypersensitivity syndrome (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms: DRESS). Semin Cutan Med Surg. 1996 Dec;15(4):250-7
  3. Cacoub P, Musette P, Descamps V, et al. The DRESS syndrome: a literature review. Am J Med 2011 Jul; 124:588
  4. UpToDate: Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) — acesso em setembro/2017
  5. Hemocentro RP, O que são células T regulatórias?. Disponível em: http://ead.hemocentro.fmrp.usp.br/joomla/index.php/noticias/adotepauta/667-o-que-sao-celulas-t-regulatorias
  6. New Zealand Medicines and Medical  Devices Safety Authority. Publications. DRESS syndrome: remember to look under the skin. Prescriber Update 32(2): 12-13. June 2011
  7. Ensina LF, Fernandes FR, Di Gesu G et al. Reações de Hipersensibilidade a Medicamentos – Parte III. Rev Bras Alerg Imunopatol 2008; 178-83
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Dr. Antonio Aurelio Euzebio Jr

Médico pediatra especializado em medicina intensiva pediátrica, com graduação e especialização pela Unicamp.

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